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2型糖尿病(T2DM)已成为一种全球流行的代谢紊乱性疾病，它严重地影响着患病人群的身心健康和生活质量。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂是一类基于肠促胰素GLP-1的抗糖药物，具有良好的安全性与耐受性，是一类非常具有发展前景的抗糖药物。为进一步增加患者的依从性和便利性，长效DPP-4抑制剂备受人们的青睐。 本文以DPP-4为靶点，通过骨架跃迁、药效团迁移等计算机辅助药物设计(CADD)的方法，对来源于传统药用植物异瑞香的天然产物1进行优化，设计并合成了一系列2-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[f]色满-3-胺骨架的化合物，这些化合物的结构均经过1H NMR和HRMS的确认，纯度均为95％以上。通过酶活性和选择性的测试，发现DPP-4抑制活性最好、选择性适中的化合物16a、18a和19a，其IC50值均在2nM左右，比先导化合物1(IC50=14.13μM)有近7400倍的活性提升;结合ECD、CD和1H NMR的测试，确认了化合物的活性构象;16a和19a与DPP-4的共晶解析清晰地反映了这一系列化合物与DPP-4结合的真实模式，进一步确认了化合物设计和活性构型判断的正确性。药代动力学和药效学评价表明，16a、18a和19a均具有优良的药代性质，口服生物利用度分别为89.18％、54.79％和98.54％，且19a的半衰期长于MK-3102;在体内DPP-4抑制活性测试中，16a和19a对ICR小鼠和ob/ob小鼠均能维持80％的抑制活性，其长效抑制时间分别为24小时和1周，且19a的抑制效果明显好于阳性对照MK-3102;16a的糖耐量实验也表现了与MK-3102相似的糖耐量。综合体外酶活性测试和体内药代及药效结果，16a、18a和19a均有被开发为长效DPP-4抑制剂候选药物的潜能，其中，19a可被发展成每周一次的长效DPP-4抑制剂。基于本文的研究，我们不仅发现了一类骨架新颖且具有开发前景的DPP-4抑制剂，还说明了CADD技术在先导优化和药物设计中具有重要的作用，验证了本文先导优化思路的合理性与正确性。且本文化合物构效关系分析和共晶解析为DPP-4抑制剂的设计和优化提供了参考。