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广谱抗生素的广泛使用和滥用,导致多重耐药菌在临床时有发生,病人易感染率和治疗成本提高。然而抗菌药物研发速度慢于耐药菌发展速度,因此研发高效低毒,无耐药性的抗菌化合物成为目前抗菌药物研究的主要内容。抗菌肽（Antimicrobial Peptides,AMPs）抗菌活性好,特别对多重耐药菌具有良好的抗菌活性,无耐药性。而AMPs合成成本高、毒性大和稳定性差等缺点限制着其应用。抗菌肽模拟物是抗菌肽的小分子模拟物,是近几年研究的热点。本论文希望解决的问题:利用AMPs结构特征合成抗菌肽模拟物,得到能有效裂解生物膜,且活性高、毒性低和无耐药性的抗菌化合物。一、课题一以查尔酮为骨架,改变查尔酮芳香环、侧链链长及对芳香环进行不同取代的修饰,合成29个查尔酮抗菌化合物。大部分化合物对耐药菌和标准菌的抗菌活性较好。化合物2-5a和2-5g对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度（MIC值）分别为1和0.5μg/mL,溶血毒性(HC50值)较低,选择性(HC50/MIC)较好。构效关系表明:侧链链长、氟原子在苯环上的位置和数量均能够影响化合物的抗菌活性和溶血毒性。化合物2-5a和2-5g进一步的生物活性实验表明其能有效裂解细菌生物膜、无耐药性、细胞毒性低、杀菌能力强、速度快和在体液中具有一定的稳定性。机制实验证明化合物通过使质膜发生去极化和提高细菌内膜渗透性杀死细菌。二、课题二以苯醚为Linker,增加化合物整体刚性,合成58个对称型苯醚抗菌化合物。为研究酰胺键对生物活性的影响,合成两个小系列:酰胺化合物3-4a3-4w和非酰胺化合物3-5a3-5p;为研究对称性和中间芳香环对生物活性的影响,设计合成化合物3-6a3-6h和3-6i3-6s。大部分化合物抗菌活性高,溶血毒性低,选择性好（化合物3-4g、3-5b、3-5n、3-6i和3-6n选择性分别为2438、>2560、4844、>2560和2036）。化合物3-4a、3-4b、3-4g、3-4m、3-4r、3-4s、3-5b、3-5f、3-5j、3-5n、3-6i、3-6j、3-6n和3-6r对临床MRSA（10株,MIC值0.25-4μg/mL）、含KPC基因和含NDM基因耐药菌都表现出很强的抗菌能力。构效关系表明:侧链和中间链长,对称性,结构刚性均能够影响化合物的抗菌活性和溶血毒性。化合物3-4g和3-5n进一步的生物活性评估表明其能有效裂解生物膜、无耐药性、杀菌速度快、血浆、体液中稳定性较好、细胞毒性低。小鼠体内杀菌实验表明化合物3-4g和3-5n具有很好的体内杀菌效能,且化合物3-5n杀菌效果优于阳性药万古霉素。综上,本论文共设计合成87个抗菌肽小分子模拟物,体外抗菌和溶血毒性筛选得到低毒高抗菌活性化合物2-5a、2-5g、3-4g和3-5n。一系列生物实验表明该抗菌化合物不仅具有AMPs的高效抗菌能力和无耐药性的优点,另外也表现出毒性低、一定的稳定性、合成方便,成本低和有效裂解生物膜等优点。