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地西他滨是一类新型的核苷类似物抗癌化疗剂,英文名为Decitabine,是天然核苷2’-脱氧胞苷类似物,化学名称为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2-酮。该药物分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市,用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合症。由于其特殊的药物作用机制,地西他滨引起了广大学者的研究兴趣,但是目前对其完整的合成路线报道甚少,因此对其工艺研究和改进尤为重要。在文献分析的基础上,研究了地西他滨合成路线一,以2-脱氧-D-核糖为原料经乙酰化反应合成三乙酰化脱氧核糖,并首次得到1,3,4-三-O-乙酰基-2-脱氧-D-赤型-吡喃糖的晶体,然后与三甲基硅基保护的5-氮杂胞嘧啶在TMSOTf的作用下经过糖苷化反应得到1-(3,5-二-O-乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶,最后水解、柱层析得到目标产物,总收率为34%。考察了投料比、反应温度、反应时间和催化剂用量在各步反应中的影响,得到了较优的工艺参数:1,3,5-三-O-乙酰基-2-脱氧-D-核糖的合成以吡啶作为溶剂及缚酸剂,2-脱氧-D-核糖与乙酸酐摩尔比为1:3.5,室温反应24小时,收率为97%;1-(3,5-二-O-乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶的合成投料摩尔比为三乙酰化核糖: 5-氮杂胞嘧啶: (NH4)2SO4 : TMSOTf=1 : 1.5 : 0.03 : 2.3,先以HMDS为溶剂回流2.5h,对5-氮杂胞嘧啶进行保护,后不经分离以1,2-二氯乙烷为溶剂,室温反应12小时,收率为70%。地西他滨的合成以甲醇为溶剂,通入氨气进行脱保护,摸索得到可TLC成功分离地西他滨α,β异构体的展开剂体积比:V乙酸乙酯: V甲酸: V水: V甲醇=65 : 5 : 5 : 30。地西他滨合成路线二以2-脱氧-D-核糖为原料在酸催化作用下得到甲基糖苷,再通过苯甲酸等试剂的酯化作用保护侧链羟基,然后与三甲基硅基保护的5-氮杂胞嘧啶在TMSOTf的作用下经过糖苷缩合反应得到1-(3,5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶,总收率为24%。该路线首次运用固体酸进行甲基糖苷的合成,投料比质量比为2-脱氧-D-核糖: H2SO4-SiO2=1 : 0.1,甲醇作溶剂,室温反应30min;而且打破了原有工艺即将脱氧核糖异头碳先卤化后进行糖苷缩合的路线,而是将甲基糖苷直接与氮杂嘧啶成键,成功得到目标产物。该路线各步骤收率较优,操作步骤简单,且原料易得。