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背景与目的:慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF),是由不同原因造成的、在慢性肝病的基础上导致的急性重症肝功能障碍综合征,易发生多器官脏器功能衰竭,短期死亡率高,目前缺乏有效的治疗手段。表观调控因子EZH2(enhancer of zeste homolog 2)通过三甲基化组蛋白3第27 赖氨酸(H3K27 trimethylation,H3K27me3)来达到沉默目的基因表达的功能。EZH2及其三甲基化产物H3K27me3,精密地参与表观调控机体内细胞广泛的生理、病理活动。因此,探讨EZH2和H3K27me3在ACLF疾病发生发展中的作用,扩展对ACLF发病机制的认知,对于挖掘治疗ACLF疾病新的靶点,具有重要而深远的意义。方法:收集ACLF患者外周血单个核淋巴细胞(peripheral blood monocytes,PBMC),并建立脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)联合 D-氨基半乳糖(D-galactosamine,D-GalN)诱导急性肝衰竭小鼠模型,用western blot检测ACLF患者PBMC和小鼠肝脏中的EZH2及其催化产物H3K27me3的表达。并用免疫组化检测肝衰竭小鼠肝脏组织内EZH2/H3K27me3的表达及分布情况。采用特异性抑制EZH2甲基化活性的小分子抑制剂GSK126,干预急性肝衰竭小鼠,观察小鼠的生存情况,并用苏木素-伊红染色观察肝损伤情况。用ELISA和实时定量PCR进一步分别检测GSK126干预急性肝衰竭小鼠血浆、肝组织内促炎细胞因子的表达。此外,分离健康人PBMC,体外培养并用LPS刺激,并检测GSK126干预对其合成促炎细胞因子的影响。结果:ACLF患者PBMC中EZH2及其下游催化产物H3K27me3,与健康对照组相比显著增高;而在小鼠肝脏中,LPS/D-GalN可诱导EZH2及H3K27me3的表达逐渐增高。组织学显示,在肝脏大量炎症细胞浸润区域内,EZH2和H3K27me3的表达均显著增高。小分子抑制剂GSK126特异性抑制EZH2的甲基化功能后,LPS/D-GalN诱导的肝损伤明显缓解,小鼠生存率显著升高。此外,GSK126可限制肿瘤坏死因子、白介素6、白介素lβ的合成。结论:本研究发现了 EZH2及其催化产物H3K27me3在肝衰竭小鼠中表达增高,并通过促进促炎细胞因子的合成而介导肝衰竭的发生发展,阐述了关于ACLF疾病新的调控机制。此外,EZH2及H3K27me3可能是治疗ACLF具有前景的新靶点,这为ACLF疾病的治疗扩展了新的思路。