卵巢癌是高度异质性的疾病,缺乏有效的早期筛查手段,是女性妇科肿瘤中致死率最高的。PAX8是目前卵巢癌中比较公认的可用于诊断的生物标志物,是上皮性卵巢癌中典型的谱系存活癌基因。然而,PAX8在卵巢癌发生发展中的致癌机制和潜在的治疗意义还没有充分研究清楚。在本研究中,我们利用改进的癌症异常值表达谱分析(COPA)并结合泛癌症分析发现了卵巢癌谱系特异性的PAX8调节子。这个调节子中的基因在卵巢癌中都特异性高表达,并在PAX8表达的正常的甲状腺、肾脏和输卵管组织中特异性表达。CRISPR-Cas9基因敲除实验发现PAX8可以转录调控除FOLR1以外的其他基因,处于调节子网络中的核心位置。功能上,PAX8、SOX17和CLDN16可以促进卵巢癌细胞的增殖,与此同时,PAX8、FGF18和CDH6可以促进卵巢癌细胞的迁移。进一步的实验研究发现PAX8-FGF18信号通路以一种自分泌的方式促进肿瘤细胞的迁移。为了寻找抑制PAX8表达的药物,我们用高通量图像化的药物筛选方法发现靶向组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的小分子化合物,特别是靶向I型HDAC的小分子化合物,能够显著抑制PAX8的表达。在机制上,我们发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂改变了组蛋白H3K27位点乙酰化在PAX8基因启动子区域和内含子区域的分布比例,有可能扰乱了PAX8基因位点上游的超级增强子的拓扑学结构,导致了PAX8和相关靶基因快速明显的转录下调。美国食品药品管理局批准通过的HDAC抑制剂(帕比司他和罗米地辛)作为单一药物,可以在小鼠模型中有效抑制卵巢癌肿瘤细胞的生长和扩散,和标准铂类化疗药物联用能够发挥协同作用,而且能同时引起细胞的凋亡和焦亡。这些研究结果为PAX8依赖的卵巢癌提供了关于机制和治疗方面的深刻见解。更广泛地来讲,我们的分析和实验方法可以进一步扩展,为不同的恶性肿瘤中发现和靶向谱系存活癌基因提供很好的范例。