研究目的：CC3,是1997年Shtivelman用RNA差异显示技术比较高转移性小细胞肺癌细胞系(v-SCLC)及低转移性小细胞肺癌细胞系(c-SCLC)时首先发现的一种与肿瘤转移抑制相关的新基因。它在c-SCLC中高表达,而在v-SCLC中低表达或不表达。1998年肖华等亦发现一种分子量为30KD的转录共分子,可特异性地提高HIV-1增殖调节蛋白Tat的转录,并命名为TIP30(Tat interacting protein30)。而后的序列分析发现TIP30与CC3为同一蛋白。随着研究的深入,在黑色素瘤、成神经细胞瘤、恶性胶质细胞瘤、乳腺癌等多种肿瘤中均发现TIP30可以抑制癌症发生和／或转移的作用。深入研究其机理,发现TIP30具有抑制肿瘤细胞增殖,抑制肿瘤血管生成,促进肿瘤细胞凋亡等作用。而近期的诸多研究发现在众多消化道肿瘤中,包括结肠癌、胃癌、胆囊癌和肝细胞癌中,TIP30基因表达的下调均可以促进肿瘤的生长和转移。而目前,作为消化道常见恶性肿瘤之一的胰腺癌,还未见这方面的报道。通过我们前期的实验,发现胰腺癌细胞系SW1990,Capan-2,PANC-1中TIP30呈差异化表达,而且抑制TIP30表达后,均可以促进三种细胞的增殖及增强迁移能力。但TIP30在胰腺癌及胰腺癌细胞中具体的抑癌机制尚不清楚,所以我们研究的目标定位于：首次描述TIP30在胰腺癌中的表达和分布,揭示TIP30在胰腺癌中抑制癌症发生及转移的可能机制。研究方法：我们通过免疫组化技术检测了106例胰腺癌病例中TIP30的表达水平,并分析了其与不同临床指标间的相关性。通过慢病毒转染抑制腺癌细胞系SW1990,Capan-2,PANC-1中TIP30的表达。利用软琼脂克隆,平板克隆形成实验、裸鼠体内成瘤实验检测TIP30表达下调对胰腺癌细胞生长的影响；通过Annexin V染色检测了TIP30对胰腺癌细胞凋亡的影响；通过迁移、侵袭实验检测了TIP30对胰腺癌细胞转移能力的影响；通过Western Blotting和免疫荧光染色检测了TIP30表达下调对上皮间质转化进程的影响；进一步通过siRNA抑制上皮间质转化过程中关键Snail,Slug调节因子的表达,揭示TIP30调节上皮间质转化和肿瘤转移的机制。实验结果：在胰腺癌病例中存在不同水平的TIP30表达水平下调,TIP30的表达水平与胰腺癌淋巴结转移相关(P<0.05),并且TIP30可以作为独立的预后指标。通过LV-shRNA技术下调TIP30表达后发现,沉默TIP30表达能显著促进胰腺癌细胞的克隆形成能力,体内成瘤能力并抑制细胞的凋亡水平。下调TIP30的表达水平后能显著增加胰腺癌细胞的迁移,侵袭能力。更有意义的是,下调TIP30的表达水平后,在不同的胰腺癌细胞中,EMT相关基因的表达改变不同。通过siRNA证实,在不同的胰腺癌细胞中,TIP30通过不同途径影响胰腺癌细胞的上皮间质转化进程和肿瘤转移能力。研究结论：本课题首次描述TIP30在胰腺癌中的表达和分布,发现TIP30的表达水平与胰腺癌淋巴结转移负相关(P<0.05),并且TIP30可以作为独立的预后指标。同时TIP30可以促进胰腺癌细胞凋亡,抑制胰腺癌的增殖；进一步研究发现,下调TIP30表达在SW1990及Capan-2细胞系中可以上调Snail进而抑制E-cadherin表达,促进细胞转移；而在PANC-1细胞系中上调Slug进而促进MMP9表达,促进细胞转移。揭示了TIP30在胰腺癌中促进细胞转移的可能机制。