研究背景和目的:病态窦房结综合征（sick sinus syndrome,SSS）是一种常见的心血管疾病,可表现为病理性窦性心动过缓和窦性停搏,产生头晕和晕厥等症状。植入式电子起搏器是目前唯一有效的治疗方法。家族性病窦综合征（familial sick sinus syndrome,FSSS）后代出现症状的年龄常较前代早,且常表现为遗传连续性。目前共发现了4个可能与FSSS相关的基因:钠电压门控通道α亚基5（SCN5A）,锚蛋白2（ANK2）,超极化激活环核苷酸门控钾通道4（HCN4）和肌球蛋白重链6（MYH6）。然而,也有一些已报到的FSSS家族发病成员中未检测到上述基因的功能突变或异常,表明可能是由于其他相关基因突变或功能异常所致。本研究通过对FSSS关键基因的发掘、功能研究,揭示FSSS的发病机制和可能的遗传调控网络,为病窦综合征的早期检测预防和治疗提供重要支持,同时为针对病窦综合征人群的生物起搏器的研发提供重要的理论基础。研究方法:1.先证者家系成员资料收集,绘制家系图谱,分析致病基因的显/隐性特征。2.血样采集与保存:抽取先证者及家系人员的外周静脉血5-10 ml,置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中,置于干冰（-78℃）保存。3.血液基因组DNA提取:采用Tianamp DNA血液试剂盒提取所采集血样的全基因组DNA。4.全基因组测序和生物信息学分析:在工llumina Hiseq 4000测序平台（北京诺禾致源生物信息有限公司）上进行高通量双端（每端150bp）全基因组测序。测序后进行原始序列数据过滤、测序数据质量评估、计算序列的深度、覆盖度、SNV和indel突变的数量,进行突变位点筛选和突变位点有害性分类。5.小家系基因筛查,筛选验证致病基因突变:使用Phenolyze在线软件进行候选基因与疾病相关性排序等,确定致病突变基因。Sanger测序进一步验证候选致病性基因突变KCNG2。通过Clustal Omega在线软件进行同源性比对。通过PredictProtein在线软件预测候选致病基因点突变的影响。通过PredictProtein和SWISS-MODEL在线软件预测候选致病基因的蛋白质结构。使用PyMol软件（版本1.5）显示候选致病基因的三维蛋白质结构的潜在改变。结果:1.临床结果:先证者及先证者母亲的临床症状体征、心电图及动态心电图均符合SSS的诊断标准,先证者女儿心电检测结果示较正常同龄人“窦性心动过缓”。2.测序结果:小家系全基因组测序,平均总体测序深度超过39倍并且覆盖率为99.45%。通过初始过滤后总共82个候选突变位点符合家系遗传特点。这些候选突变总共与64个基因相关。使用Phenolyzer评估发现58个候选基因与SSS疾病相关联。在58个过滤后候选基因中,钾电压门控通道修饰因子亚群G成员2（KCNG2）心脏中高表达,且与SSS在疾病机制方面高度相关。3.KCNG2验证:先证者、先证者母亲先证者女儿Sanger测序均存在KCNG2（NM₀12283:exon1:c.401₄12del:）突变,先证者父亲作为对照不存在KCNG2突变。不同物种的同源比对序列结果显示KCNG2蛋白134-138位点的氨基酸在不同物种中高度保守。点突变预测的效果也显示134-138位点的氨基酸对KCNG2蛋白的生物学作用具有重要作用。野生和突变的KCNG2蛋白的二级结构和三维结构结果显示,当缺失134-138位的氨基酸时,KCNG2蛋白结合位点改变,且蛋白空间结构发生改变,螺旋数减少。结论:1.在FSSS中首次发现了 KCNG2（NM₀12283:exon1:c.401₄12del:）突变。2.KCNG2基因突变可导致几个氨基酸缺失（NP₀36415.1:p.134Arg_Thr138delinsPro）,影响KCNG2蛋白的二级结构和三维结构。