论文部分内容阅读
背景:哮喘是儿童时期常见的呼吸道慢性疾病,病因和发病机制尚不完全清楚,遗传因素与过敏原暴露、感染等环境因素共同作用导致患病。作为一种多基因遗传性疾病,目前哮喘的候选基因超过200个。文献报道解整合素-金属蛋白酶33 （A disintegrin and metalloproteinase 33, ADAM33）、白三烯途径、β2肾上腺素受体（Beta-2 adrenergic receptor, ADRB2）基因多态性（SNPs）与哮喘发病相关。目的:检测ADAM33、白三烯途径、ADRB2基因多态性,探讨以上基因的多态性与儿童哮喘易感性、临床表型及肺功能参数是否相关。方法:根据已有文献报道,选择位于ADAM33基因上11个SNPs,白三烯途径4个SNPs和ADRB2基因上2个SNPs。共计308名哮喘患儿,251名正常对照组儿童纳入本研究,年龄均在5岁以上。1采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术（MALDI-TOF）进行基因分型。通过皮肤点刺试验（Skin prick test, SPT）检测常见过敏原。哮喘组患儿均进行肺功能检测及激发试验。本实验中检验水准α=0.017。结果:位于ADAM33基因的SNP V2 （rs3918400）,其T等位基因在哮喘组和正常对照组的分布有差异,分布频率分别是0.136和0.093,但差异无统计学意义（P=0.03）。V2位点基因型CC、CT、TT在哮喘组分布频率分别是73.8%、25.2%、1%;在正常对照组分布频率分别是83.3%、14.6%、2%,P值为0.007,有显著性差异。其野生型纯合子CC在哮喘组的分布频率是73.8%,低于在正常对照组的分布频率83.3% （P=0.008）。除该位点外,尚未发现其他SNPs等位碱基、基因型分布在哮喘组和正常对照组有统计学差异。多态位点V2 TT型的发病年龄为1.33±0.58岁,显著早于CC型3.72±2.67岁和CT型4.83±3.1岁。同时,该位点突变基因杂合子/纯合子CT/TT具有阳性家族史的哮喘患儿有20例（44.4%）,而无阳性家族史哮喘患儿有36例（27.3%）,差异有统计学意义（P=0.002, OR=2.933, 95%CI: 1.466-5.871）。V4 （rs2787094）突变型纯合子CC型FEV1 （%pred） （Percentage of predicted FEV1）水平是95.91±19.57,显著高于野生型杂合子GC、纯合子GG （分别是89.74±20.92和84.45±20.4）,P值为0.007。其余SNPs各基因型与哮喘患儿的性别、年龄、初发年龄、FEV1 （%pred）水平、LogPC20均无明显差异。结论:位于ADAM33基因内的SNP V2与儿童哮喘易感性相关,携带有该位点突变型碱基T的哮喘患儿有较高的哮喘阳性家族史,可能早期发病。背景:哮喘的长期维持治疗主要包括吸入性糖皮质激素（Inhaled corticosteroids, ICS）、长效β2受体激动剂（Long-actingβ2-adrenoceptor agonist, LABA）、ICS加LABA联合疗法、白三烯受体拮抗剂（Leukotriene receptor antagonist, LTRA）。白三烯途径基因多态性会影响半胱氨酰白三烯的表达量,进而影响白三烯调节剂的临床疗效,而肾上腺素β2受体（ADRB2）基因多态性也与β2受体激动剂疗效相关。目的:探讨ADAM33、白三烯途径和ADRB2基因多态性与儿童哮喘ICS联合LABA治疗疗效是否相关。方法:对125例哮喘患儿检测了ADAM33、白三烯途径和ADRB2基因上的17个单核苷酸多态性位点（SNPs）,其中接受12周后肺功能随访患儿100例。采用FEV1和PC20的改善值来判定ICS联合LABA的疗效。本实验中检验水准α=0.017。结果:100例哮喘患儿接受ICS联合LABA治疗12周后FEV1 （%pred） （Percentage of predicted FEV1）平均水平为97.49±13.98,显著高于治疗前水平86.12±18.41,P<0.001;患儿AHR也明显缓解,治疗前后LogPC20分别是0.34±0.52和0.59±0.52,差异有统计学意义（P=0.002）。FEV1的改善与ADAM33、白三烯途径和ADRB2基因多态性无关。在所检测的17个SNPs中,位于LTC4S基因的多态位点rs730012与哮喘患儿气道高反应性（Airway hyperresponsiveness, AHR）持续相关。AC/CC型ΔLogPC20 （LogPC20改善值）为0.49±0.42,显著高于AA型0.12±0.56 （P=0.004）。相较于突变碱基,野生型纯合子AA型AHR不易缓解（P<0.001, OR=5.035, 95%CI: 2.001-12.665）,且更易发生中重度持续（P=0.014, OR=3.8, 95%CI: 1.274-11.336）。结论:ICS联合LABA治疗12周后,有利于肺功能恢复,降低AHR; SNP rs730012与ICS联合LABA治疗后AHR改善有关,但须进一步实验证明后以便指导临床应用。