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研究背景与目的：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以认知功能进行性恶化为特征的脑变性疾病,其病理特征是β-淀粉样蛋白组成的老年斑和以异常过度磷酸化tau蛋白聚合成的双螺旋丝(paired helical filament, PHF)为主要成分的神经纤维缠结。目前发病机制不清楚。近来研究表明,糖原合成酶激酶-3β(Glycogen Synthase Kinaseβ,GSK-3β)与Tau蛋白过度磷酸化、Aβ形成、氧化应激、炎症反应、细胞凋亡以及乙酰胆碱合成的减少等AD的病理改变密切相关,国外有研究发现GSK-3β的rs334558位点多态性与AD存在相关性,提示GSK-3β及其基因多态性可能在AD的发病中发挥了重要作用。国内目前尚未见相关文献报道。本研究旨在通过对中国湖南地区汉族人群GSK-3β的rs334558和rs6438552位点的基因型、等位基因频率及其单体型频率与AD关系进行研究,为AD的发病机制提供分子遗传学的依据,并为早期诊断AD提供更多的分子生物学指标。方法本研究采用病例-对照研究,应用聚合酶链式反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)方法,检测并分析中国湖南地区汉族人群中144例AD患者和年龄、性别相匹配的141例健康对照者的GSK-3β的rs334558和rs6438552位点的等位基因、基因型及其单体型及相互关系。结果1.GSK-3β的rs334558位点的基因型及等位基因频率分布：其CC,TC,TT基因型频率在AD组中分别为27.1%,60.4%,12.5%,在对照组中分别为2.1%,83.7%,14.2%,表明AD组CC基因型显著高于对照组,差异具有显著性(P<0.05),提示携带C/C基因型的个体有较高的AD发病风险。等位基因分析提示,AD组C等位基因频率(57.3%)显著高于对照组(44.0%),差异具有显著性(OR=1.709,P<0.05),提示携带C等位基因的个体可能有较高的AD发病风险。2.GSK-3β的rs6438552位点的基因型及其等位基因频率分布：其C/C,T/C,T/T基因型频率在AD组中分别为26.4%,53.5%,20.1%,在对照组中分别为25.5%,60.3%,14.2%,表明各基因型在AD组和对照组中分布无显著性差异(P>0.05)。等位基因分析提示,AD组C等位基因频率(53.1%)显著高于对照组(44.3%),差异具有显著性(OR=1.423,P<0.05),提示携带C等位基因的个体可能有更高的发病风险。3.GSK-3β的rs334558和rs6438552两位点多态性的连锁不平衡和单体型分析：采用SHEsis软件对两位点多态性进行连锁部平衡分析,结果显示D’=0.745,提示两位点多态性呈高度连锁不平衡。采用HaploView软件对两位点的多态性进行单体型分析,表明AD组C-T单体型显著高于对照组,差异具有显著性(OR=3.208,P<0.05),提示携带C-T单体型的个体具有更高的发病风险；AD组T-C单体型显著低于对照组,差异具有显著性(OR=0.263,P<0.05),提示携带T-C单体型的个体发病风险最低。结论：1.GSK-3β的rs334558位点携带CC基因型或者C等位基因可能与中国湖南地区汉族人群AD的发病有关。2.GSK-3β的rs6438552位点携带C等位基因可能与中国湖南汉族人群AD的发病有关,而携带CC基因型与可能与中国湖南地区汉族人群AD的发病无关。3.GSK-3β的rs334558和rs6438552多态性位点所构成的C-T或T-C单体型可能与中国湖南地区汉族人群AD的发病有关。