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高血压，是心血管疾病最常见的危险因素，也是导致心血管疾病死亡率居高不下的主要原因。培哚普利作为治疗高血压的一线药物，近3年来，每年的全球销售额均高达5至6亿美元。(S)-吲哚啉-2-甲酸是大规模合成培哚普利的重要中间体，因此，研究开发高效绿色的(S)-吲哚啉-2-甲酸的合成工艺具有重要的意义。
本文中，我们设计了一条全新的工艺路线合成(S)-吲哚啉-2-甲酸。首先，以廉价易得的2-氯苄氯和乙酰氨基丙二酸二乙酯为起始物料，在碱性条件下发生亲核取代反应，生成2-乙酰氨基-2-(2-氯苄基)丙二酸二乙酯(化合物3)；然后，化合物3在DMAP催化下与丙酸酐反应生成2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸盐酸盐(化合物4)；接着，化合物4与丙酰氯发生酯化，得到2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸乙酯盐酸盐(化合物5b)；化合物5b在生物酶HEC-8催化下，水解得到单一构型的(S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸(化合物6)；最后，化合物6在氯化亚铜催化下发生分子内的亲核取代反应，得到目标产物(S)-吲哚啉-2-甲酸(化合物7)。其中，化合物6和化合物7的合成是整个合成工艺中的关键步骤。因此，本文对这两个步骤的工艺进行优化。
(1)我们采用酶促动态动力学拆分法合成关键中间体(S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸(化合物6)，通过对工艺条件的筛选，得到了最优化的合成工艺条件如下：底物浓度为100g/L、生物酶为HEC-8、HEC-8浓度为2wt%、缓冲液浓度为0.2mol/L、pH调节剂为10%氢氧化钠溶液、反应体系pH为7.5、反应温度为45℃±5℃、消旋试剂为5-硝基水杨醛、5-硝基水杨醛的用量0.03eq。该关键步骤的收率高达89%，反应产物的ee值高达99.74%。
(2)我们对(S)-吲哚啉-2-甲酸(化合物7)合成工艺条件进行优化，得到最优化的工艺条件如下：碳酸钾用量为1.60eq、水的质量比为5g/g~6g/g、氯化亚铜的用量为0.005eq、反应温度为65℃~85℃。该关键步骤的收率高达85%，最终产物化合物7的纯度为98.46%，ee值为96.52%。
本文的合成路线具有反应条件温和，成本低廉，收率高，目标产物的化学和光学纯度高，环境友好等优点，能很好的推进(S)-吲哚啉-2-甲酸的产业化生产。
本文中，我们设计了一条全新的工艺路线合成(S)-吲哚啉-2-甲酸。首先，以廉价易得的2-氯苄氯和乙酰氨基丙二酸二乙酯为起始物料，在碱性条件下发生亲核取代反应，生成2-乙酰氨基-2-(2-氯苄基)丙二酸二乙酯(化合物3)；然后，化合物3在DMAP催化下与丙酸酐反应生成2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸盐酸盐(化合物4)；接着，化合物4与丙酰氯发生酯化，得到2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸乙酯盐酸盐(化合物5b)；化合物5b在生物酶HEC-8催化下，水解得到单一构型的(S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸(化合物6)；最后，化合物6在氯化亚铜催化下发生分子内的亲核取代反应，得到目标产物(S)-吲哚啉-2-甲酸(化合物7)。其中，化合物6和化合物7的合成是整个合成工艺中的关键步骤。因此，本文对这两个步骤的工艺进行优化。
(1)我们采用酶促动态动力学拆分法合成关键中间体(S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸(化合物6)，通过对工艺条件的筛选，得到了最优化的合成工艺条件如下：底物浓度为100g/L、生物酶为HEC-8、HEC-8浓度为2wt%、缓冲液浓度为0.2mol/L、pH调节剂为10%氢氧化钠溶液、反应体系pH为7.5、反应温度为45℃±5℃、消旋试剂为5-硝基水杨醛、5-硝基水杨醛的用量0.03eq。该关键步骤的收率高达89%，反应产物的ee值高达99.74%。
(2)我们对(S)-吲哚啉-2-甲酸(化合物7)合成工艺条件进行优化，得到最优化的工艺条件如下：碳酸钾用量为1.60eq、水的质量比为5g/g~6g/g、氯化亚铜的用量为0.005eq、反应温度为65℃~85℃。该关键步骤的收率高达85%，最终产物化合物7的纯度为98.46%，ee值为96.52%。
本文的合成路线具有反应条件温和，成本低廉，收率高，目标产物的化学和光学纯度高，环境友好等优点，能很好的推进(S)-吲哚啉-2-甲酸的产业化生产。