【摘 要】
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癌症严重危害人类健康,如何提高癌症病人的治愈率和生存率是癌症研究和治疗领域的一大难题。医学研究发现,癌症并不是由单个基因异常引起,而是由多个致病基因协同作用导致,对癌症产生、发展和恶化有重大影响的基因集称为癌症功能模块。检测癌症功能模块不仅可以深层次地研究癌症的发病机理和演化过程,还可以指导临床上癌症的诊断和治疗。因此,在海量的数据中准确有效地检测癌症功能模块成为癌症研究领域的一大热点。本研究用复
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目:“三维基因组调控层面的癌症致病通路挖掘方法研究”(编号:61972322); 陕西省自然科学基金面上项目:“集成单细胞Hi-C和mRNA序列数据致癌调控通路挖掘方法”(编号:2021JM-110);
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癌症严重危害人类健康,如何提高癌症病人的治愈率和生存率是癌症研究和治疗领域的一大难题。医学研究发现,癌症并不是由单个基因异常引起,而是由多个致病基因协同作用导致,对癌症产生、发展和恶化有重大影响的基因集称为癌症功能模块。检测癌症功能模块不仅可以深层次地研究癌症的发病机理和演化过程,还可以指导临床上癌症的诊断和治疗。因此,在海量的数据中准确有效地检测癌症功能模块成为癌症研究领域的一大热点。本研究用复杂网络模型表示基因间的复杂关系,通过构建网络模型检测多个特异性子网。研究子网内部成员基因间的关系可以系统地揭示癌症的致病机理,从而为制定癌症治疗的新策略提供帮助。鉴于此,论文的主要研究内容如下:(1)基于网络模型的致癌驱动模块检测算法研究致癌驱动模块是癌变前期导致癌症发生的基因集合。针对现有致癌驱动模块检测算法准确度不高问题,本文提出了一种基于网络模型的致癌驱动模块检测算法ECSWalk。该算法首先基于基因间的高互斥性、高覆盖性和高拓扑结构相似性等特点,构建了无向权重网络。其次应用重启随机游走方法构建了有向权重网络。再根据有向图的强连通性原理创建具有一定大小的初始候选模块。最后利用导出子图法对候选模块中的大型模块进行拆分,利用贪心策略对小型模块进行扩展,以检测最优致癌驱动模块。通过与MEXCOWalk和Hot Net2算法进行对比,ECSWalk算法在泛癌数据上的Accuracy值比性能次好的Hot Net2算法平均高出27.78%,F-measure值比性能次好的MEXCOWalk算法平均高出35.18%。实验结果表明,ECSWalk算法不仅能更有效、准确地检测致癌驱动模块,还能检测出具有更高生物学相关性和统计显著性的新候选基因集。研究结果对癌症的诊断、治疗和药物靶点具有理论意义和实用价值。(2)基于网络模型的癌症失调模块检测算法研究大多数癌症具有较强隐匿性,早期癌症诊断与治疗的不及时极可能导致癌症进一步发展和恶化。癌症失调模块是癌症进展期对癌症发展和恶化具有重大影响的基因集合。针对现有癌症失调模块检测算法准确度不高问题,本文提出了一种基于网络模型的癌症失调模块检测算法Netkmeans。该算法首先基于基因间的高互斥性、高覆盖性和高集聚性等特点,构建了无向权重网络。其次利用创建的K值综合评估方法选定聚类数。最后应用K-means聚类方法检测最佳癌症失调模块。与IBA和CCEN方法的检测结果相比,Netkmeans算法结果具有更高的统计学意义和生物学相关性。与MCODE、CFinder和Cluster ONE算法相比,Netkmeans算法在TCGA子宫内膜癌数据上的Precision、Accuracy和F-measure值比性能次好的MCODE算法分别高出16.6%、25%和16.6%。实验结果表明,在对TCGA子宫内膜癌数据的探索性分析中,Netkmeans算法检测到的多个失调模块在子宫内膜癌的发展和恶化过程中至关重要。研究结果在癌症患者的精准诊断、治疗和新药研发中发挥着至关重要的作用。
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