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TSC1和TSC2肿瘤抑制基因抑制细胞的生长。TSC1或TSC2的功能缺失性突变导致良性肿瘤在多组织系统发生。TSC1和TSC2的基因产物相互作用形成TSC1-TSC2复合体。TSC1-TSC2复合体通过增强Rheb的GTP水解酶活性,即导致与GTP结合的Rheb减少,从而抑制mTORCl的活性。在TSCl或TSC2突变的肿瘤中,Rheb和mTORC1具有持续的高活性。我们发现TSCl或TSC2缺失的细胞对内质网压力特别敏感并且容易在外源内质网压力刺激下产生细胞凋亡。在TSCl或TSC2缺失的细胞中,eIF2a的磷酸化(一个早期内质网应激反应分子标记)在内质网压力诱导剂(thapsigargin, tunicamycin, MG132)处理后上升。但是,其他的内质网应激反应分子标记,比如ATF4和CHOP,在TSC1或TSC2缺失的细胞中不能很好地响应内质网压力。Thapsigargin或tunicamycin的处理在正常细胞中诱导ATF6的激活,但在TSC1或TSC2缺失的细胞中,ATF6的激活显著地降低。MG132诱导的XBP1的表达在TSC1或TSC2缺失的细胞中较低。ATF4和CHOP的mRNA水平在TSC1-/-细胞中更低。雷帕霉素(rapamycin)能够阻断葡萄糖缺乏引起的细胞凋亡,但是不能阻碍内质网压力诱导剂处理引起的细胞凋亡。Raptor在TSC1-/-细胞中的沉默可以阻断内质网压力诱导的细胞凋亡,并且可以使内质网应激反应得到恢复。Rheb的高活性与TSC1或TSC2缺失具有类似的效应,同样使细胞对外源内质网压力更敏感并容易凋亡。对于MG132的处理,Rheb的高活性和沉默都促使细胞更容易产生凋亡。内质网压力诱导的细胞凋亡过程中caspase-12, caspase-9,以及caspase-3被激活。在TSC1缺失的细胞中,thapsigargin处理对caspase-12的激活比tunicamycin处理更强烈。在TSC1-/-细胞中,内质网压力仍然诱导自噬的升高。TSC1或TSC2缺失导致的细胞对内质网压力的敏感性不依赖于特定的细胞类型。TSC1和TSC2在内质网应激反应中的功能可能是TSC1或TSC2突变的肿瘤(结节性硬化)是良性肿瘤的原因之一。TSC1和TSC2对于细胞产生健全的内质网应激反应是必要的。Rheb和mTORC1的高活性促使TSC1或TSC2缺失细胞的内质网应激反应不健全,而这些细胞中内质网应激反应的不健全导致了这些细胞在外源内质网压力下更容易产生细胞凋亡。我们可以尝试运用内质网压力诱导剂,比如Velcade,来治疗TSC1或TSC2发生突变的结节性硬化症以及PI3K-AKT高活性的肿瘤。