人β-珠蛋白基因簇包含五个功能基因，按5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′顺序排列。在个体发育过程中，这些基因的表达经历两个开关，即发生在妊娠早期的由胚胎（ε）向胎儿（Gγ和Aγ）以及发生在围产期的由胎儿向成人（δ和β）的开关。目前，血红蛋白开关的分子机制尚不十分清楚。人γ-珠蛋白基因主要在胎肝红细胞中表达，在成人红细胞中γ-珠蛋白链不足β-类珠蛋白链总量的1％。然而，β-珠蛋白基因簇内天然发生的缺失突变或点突变可能影响胎儿到成人的开关，导致γ-珠蛋白基因在成人期持续表达。这些天然突变体为血红蛋白开关机制的研究提供了很好的分子模型。另外，胎儿血红蛋白（HbF，α₂γ₂）的升高能够减轻由于β-珠蛋白基因表达异常所致的遗传病（如β-地中海贫血和镰刀型细胞贫血）的临床症状。所以，对这些天然突变体的研究不仅有助于揭示血红蛋白开关机制，而且可能为β-地中海贫血和镰刀型细胞贫血的基因治疗提供线索。 我们鉴别到一例新的AγHPFH杂合子，其具有高水平的HbF（23.8％），主要为Aγ型（Aγ／（Gγ+Aγ）=83％），具有正常水平的HbA₂（α₂δ₂，3.0％），无明显贫血症状（Hb=11.5g／dl，MCV=84.1fl，MCH=26.1 pg）。限制性内切酶作图分析未发现其β-珠蛋白基因簇内存在DNA重排和缺失。对经PCR获得的Gγ-和Aγ-珠蛋白基因启动子区进行的直接测序分析证明Gγ-珠蛋白基因启动子顺序正常，但Aγ-珠蛋白基因启动子存在新的-173 T→C突变。进一步将扩增的Aγ-珠蛋白基因启动子重组到pGEM-4Z载体中，测序证明该个体确实为Aγ-珠蛋白基因启动子-173 T→C突变杂合子。利用电泳迁移改变分析，我们研究了此点突变对反式作用因子与启动子结合的影响，发现-173 T→C突变使反式作用因子GATA-1与启动子片段（-201～-158）的结合降低96％（P＜0.01），使Oct-1因子的结合降低55％（P＜0.05）。利用荧光素酶报告基因及瞬时转染分析，进一步研究了此点突变对Aγ-珠蛋白基因启动子活性的影响，发现在MELGM979细胞中突变启动子的活性为正常启动子的2倍（P＜0.05），而在K562和Hela细胞中突变和正常启动子