【摘 要】
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随着中国饮食模式的西方化及久坐等不良生活方式的加剧,非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）的发病率逐年上升,已成为危害人群健康的重要公共卫生问题之一。目前没有特效药用于治疗NAFLD,调整饮食生活方式被认为是治疗NAFLD的首选方法。莱菔硫烷（Sulforaphane,SFN）是一种异硫氰酸酯类植物化学物,含有亲电子活性基团-N=C=S,使
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目（81573135）；
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随着中国饮食模式的西方化及久坐等不良生活方式的加剧,非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）的发病率逐年上升,已成为危害人群健康的重要公共卫生问题之一。目前没有特效药用于治疗NAFLD,调整饮食生活方式被认为是治疗NAFLD的首选方法。莱菔硫烷（Sulforaphane,SFN）是一种异硫氰酸酯类植物化学物,含有亲电子活性基团-N=C=S,使其具有多种生理功能。前期研究证实,SFN能有效降解肝脏脂肪滴（Lipid droplets,LDs）,改善NAFLD。本文将以脂类分解代谢为核心,从线粒体和脂肪滴自噬两个方面,解析SFN降解脂肪滴的分子机制。分别用高脂饲料（High fat diet,HFD）喂养大鼠（4周龄,雄性）10周和脂肪酸（Free fatty acid,FFA）250μmol/L作用HHL-5肝细胞4天,诱导体内外肝细胞脂肪变模型。SFN（20 mg/kg）降低NAFLD大鼠血清及肝脏中多种脂类的含量,改善肝脏组织形态,减少肝脏中LDs的含量。SFN（10μmol/L）处理HHL-5肝细胞48 h后,甘油三酯（Triglyceride,TG）含量和脂肪滴表面蛋白PLIN2的表达减少,并且甘油三酯水解酶（Adipose triglyceride lipase,ATGL）和激素敏感性脂肪酸酶（Hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL）的m RNA水平减少。采用气质联用仪测定肝脏和血清脂肪酸的含量,结果显示SFN显著减少多种血清n6多不饱和游离脂肪酸的含量,减少n3与n6的比值。线粒体是脂肪酸代谢的主要场所,采用透射电镜、流式细胞术、q RT-PCR以及Western blot研究线粒体功能、抗氧化能力和线粒体生物合成。结果显示SFN提高肝细胞的抗氧化能力,体现为MDA水平的下降、GSH和SOD水平增加,多种Ⅱ相代谢酶（HO-1、GST、NQO1和Trx R）蛋白表达增加,以减轻线粒体肿胀并保护线粒体功能。SFN提高线粒体生成相关基因（PGC-1α,NRF1和TFAM）的m RNA和蛋白水平表达,以促进线粒体的生物合成包括线粒体含量、mt DNA的拷贝数以及呼吸链基因（NDUF1,SDHA,COX4I1和UCP2）m RNA水平增加。Western blot结果发现SFN减少肝组织和HHL-5细胞中PLIN2和PLIN3的蛋白含量。Western blot和q RT-PCR显示SFN增加LAMP-2A的m RNA和蛋白水平,提高分子伴侣自噬活性。梯度密度离心法纯化脂肪滴,Western blot结果证明SFN促进LDs的分子伴侣自噬,体现为:PLIN2和PLIN3蛋白含量减少,HSC70和ATGL增多。激光共聚焦实验显示SFN增加PLIN2与LAMP-2A的共定位。梯度密度离心法纯化溶酶体并进行Western blot,结果显示SFN增溶酶体中PLIN2、PLIN3、LC3、HSC70和LAMP-2A蛋白含量,证实PLIN2和PLIN3经溶酶体降解。Si RNA干扰Nrf2蛋白表达后,LAMP-2A蛋白减少并且SFN无法提高LAMP-2A的蛋白含量。透射电镜显示SFN增加自噬泡和自噬体,Western blot和q RT-PCR证实SFN提高巨自噬基因LC3、ATG4、ULK1、ATG7和ATG5的m RNA的水平,并且上调LC3、ATG7和ATG5的蛋白表达,以提高巨自噬活性。激光共聚焦实验显示SFN增加LC3、LAMP1、ATG7以及ATG5与LDs之间的共定位。经梯度密度离心纯化后LDs的Western blot结果显示,SFN组的LDs存在更多LC3、ATG7和ATG5蛋白含量。Si RNA干扰Nrf2蛋白表达后,ATG7和ATG5蛋白表达减少,并且SFN失去对ATG7和ATG5蛋白的调控作用。对于FFA预处理的HHL-5细胞,Nrf2沉默显著增加其TG含量,而SFN无法降低TG含量。综上,SFN通过提高线粒体功能、促进线粒体生物合成和上调LDs巨自噬和分子伴侣自噬途径降解脂肪滴。
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