阿尔茨海默病(AD)是老年人最常见的疾病之一，主要表现在认知功能障碍和记忆丧失。在病理学上，阿尔茨海默病的主要病因是基底前脑胆碱能神经递质不足，主要表现在乙酰胆碱(ACh)的严重缺失。人体胆碱酯酶包括有乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)，这两种酶负责了胆碱能神经递质的水解。乙酰胆碱(ACh)在乙酰胆碱酯酶(AChE)的作用下分解成胆碱和乙酸，乙酰胆碱的快速水解导致了阿尔茨海默病。因此，对AChE和BChE这两种酶的活性进行抑制是治疗阿尔茨海默病的一个非常有效的方法。现今的医药化学研究主要集中在新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计，通常是具有多功能和多靶点的抑制剂的研究。近年来，自第一种胆碱酯酶抑制剂成功应用于AD的临床治疗以来，对AChE/BChE抑制剂的抑制活性的研究取得了显著的进步。　　近年来，人们在实验上花了很多精力研发AChE抑制剂，但是只有很少药物投入临床使用。其中一个主要原因是AChE抑制剂的生物活性和选择性机理较为复杂，目前人们对此还缺乏深入的理解。显然，该问题的解决是非常重要而又极具挑战性的。实验方法难以解决上述问题。分子动力学(MD)模拟是解决上述问题的唯一的关键技术。如果能通过分子模拟揭示AChE抑制剂对AChE/BChE生物活性和选择性机理，可以为高效AChE抑制剂的设计提供启发作用，从而可以加速实验进程。因此，我们采用分子对接、MD模拟以及结合自由能计算等方法在原子水平上对三类药物与AChE间的结合机理进行了研究。本文的研究为今后设计出新型AD药物提供了新的思路。　　本文的主要贡献如下:　　(1)通过分子对接、分子动力学模拟、氢键和疏水作用分析、结合自由能计算和能量分解，我们对三种1，3，4-噻二唑类抑制剂与AChE之间的作用模式以及结合机理进行了研究。氢键相互作用结果表明复合物中稳定的氢键可以使抑制剂与AChE之间产生较强的静电作用。复合物的结合自由能的计算结果与实验中抑制剂的生物活性相一致。另外，形成复合物的主要驱动力是范德华相互作用。通过能量分解，发现关键残基（Asp72、Trp84、Tyr121、Trp279、Phe330和Tyr334）对AChE与抑制剂的结合贡献较大，且组成了AChE的活性口袋区域，这些关键残基与抑制剂间的能量可以用来区分抑制剂的生物活性高低。该研究对新型AD药物的设计有一定的指导意义。　　(2)本文通过MD模拟揭示了五种苄基哌啶类抑制剂与胆碱酯酶AChE/BChE间的结合机理。两个体系的结合自由能计算以及能量分解的结果表明，五种药物在蛋白质中均表现出了不同的生物活性，且五个AChE复合物的药物-残基间的相互作用要比相对应的BChE复合物的更强，抑制剂能够选择性抑制AChE。另外，能量分析的结果表明，抑制剂中不同的取代基能够在很大程度上影响抑制剂的生物活性以及选择性。我们的计算结果同实验研究结果相一致。本文的工作为今后设计出多位点结合且具有更高的生物活性和选择性的AD药物提供了理论依据和指导。　　(3)在已投入临床使用的AD药物中，多奈哌齐的销售额位居榜首，且其药物副作用也比较小。我们对多奈哌齐及其吡啶衍生物对AChE/BChE的生物活性和选择性进行了研究，通过分子动力学模拟揭示了两种抑制剂与胆碱酯酶AChE/BChE间的结合机理。两个体系的结合自由能计算以及能量分解的结果表明，相比较多奈哌齐，其吡啶衍生物在AChE中表现出更高的生物活性，结合能的计算结果与实验上抑制剂的生物活性吻合较好。此外，结合能计算结果表明，范德华作用能决定了两种抑制剂均能够选择性抑制AChE。本文的工作为今后设计具有更高的生物活性和选择性的AChE抑制剂提供了新的思路，对更好疗效的AD药物的设计有一定的帮助。