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目的： 以EGFR为靶标，选取4，6-二取代嘧啶为母核，对4号位进行丁二酸酐/戊二酸酐取代，合成一系列新型EGFR选择性抑制剂。对合成的新化合物进行激酶抑制活性测定及体外抗肿瘤活性测试，研究其构效关系。 方法： 1.以4-氨基-6-氯嘧啶为原料，与丁二酸酐/戊二酸酐酰化反应得中间体1a/1b。中间体1a/1b与苯胺类化合物反应得到化合物A类/B类化合物，A类/B类化合物与乙醇酯化得到C类/D类化合物。 2.采用Mobility shift assay测定目标化合物A1-A7、B1-B5、C1-C7、D1对FGFR1、VEGFR、EGFR、EGFRL858R、EGFRd746-750、EGFRT790M的抑制活性。 3.选用WST-1试剂盒检测20个目标化合物A1-A7、B1-B5、C1-C7、D1对HL7702、MDA-MB453、H460、PC-9、A549、SGC、A431、H1975抑制活性。 4.ELISA检测目标化合物A1-A7、B1-B5、C1-C7、D1对炎症细胞因子TNF-α、IL-6的抑制作用。 结果： 1.合成20个目标化合物A1-A7、B1-B5、C1-C7、D1，化合物结构经过ESI-MS、1H-NMR确认。 2.激酶抑制活性筛选结果显示，A4、B3、B4、C4、D1五个化合物对受体酪氨酸激酶EGFR有较高的选择性，并对单突变型EGFRL858R、EGFRd746-750更为敏感，对双突变型EGFRT790M/L858R无明显抑制作用。 3.体外抗肿瘤活性筛选结果显示，化合物D1安全性高，对FGFR高表达细胞株抑制率低于5％，且对PC-9细胞IC50=27.8μM。 4.抗炎结果显示目标化合物均无明显抗炎作用。 结论： 以4-氨基-6-氯嘧啶为原料合成20个新化合物，结构均通过ESI-MS、1H-NMR鉴定。采用Mobility shift assay测定目标化合物A1-A7、B1-B5、C1-C7、D1的激酶抑制活性，通过结果分析N4-戊二酸酐取代活性优于N4-丁二酸酐取代;酯键有助于抑制激酶活性;间氯苯胺较对氯苯胺及其他苯胺对激酶抑制作用更显著。体外抗肿瘤活性结果显示，酯键降低化合物极性，增加脂溶性，有助于对肿瘤细胞产生抑制作用。化合物D1在激酶抑制活性测试及体外抗肿瘤活性测试中显示较好的活性，作为选择性EGFR抑制剂有作为抗肿瘤药物的潜力。