【摘 要】
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光动力治疗作为一种新兴的肿瘤治疗手段,由于微创、高特异性和可重复性等优点被广泛研究。然而,单一的治疗方式难以应对肿瘤部位复杂的病理环境,导致治疗效果低下。光动力治疗联合化疗,通过不同的作用机制,能够克服单一治疗的缺陷,达到协同增强的效果。尽管光动力治疗联合化疗表现出优异的治疗效果,但绝大多数化疗药和光敏剂对肿瘤组织的非特异性,导致药物利用率低,易产生毒副作用。因此,将药物及光敏剂特异性递送到肿瘤部
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光动力治疗作为一种新兴的肿瘤治疗手段,由于微创、高特异性和可重复性等优点被广泛研究。然而,单一的治疗方式难以应对肿瘤部位复杂的病理环境,导致治疗效果低下。光动力治疗联合化疗,通过不同的作用机制,能够克服单一治疗的缺陷,达到协同增强的效果。尽管光动力治疗联合化疗表现出优异的治疗效果,但绝大多数化疗药和光敏剂对肿瘤组织的非特异性,导致药物利用率低,易产生毒副作用。因此,将药物及光敏剂特异性递送到肿瘤部位对进一步提高抗肿瘤疗效,降低副作用具有重要意义。本论文围绕激活型药物及光敏剂同步递送体系,设计开发了谷胱甘肽可激活的前药-光敏剂分子和光响应的介孔二氧化硅纳米药物载体,并对其在光动力治疗联合化疗方面的应用进行了研究。具体研究内容如下:（1）利用二硫键连接喜树碱和无色亚甲基蓝,合成了一种前药-光敏剂分子（LMBS-CPT）。LMB-S-CPT可被肿瘤细胞高表达的谷胱甘肽选择性激活,释放出化疗药物喜树碱和无色亚甲基蓝。无色亚甲基蓝可被氧化成亚甲基蓝,其在660 nm红光照射下产生活性氧,用于光动力治疗。LMB-S-CPT在GSH过表达的多种肿瘤细胞（MCF-7、4T1、Hepg-2细胞）中实现了药物和光敏剂的同步释放,并在红光照射下产生单线态氧从而诱导细胞凋亡。小鼠体内实验表明,LMB-S-CPT可以在肿瘤部位被特异性激活,在红光照射下通过化疗与光动力治疗的联合有效抑制肿瘤生长。（2）为了解决小分子药物溶解性差、血液循环中易被代谢的问题,合成了一种二硒键桥接的介孔二氧化硅纳米载体,并在其介孔中共负载阿霉素和亚甲基蓝（Se-MSNPEG@M＆D）。在660 nm红光照射下,Se-MSN-PEG@M＆D能够产生活性氧,裂解二硒化物桥接的介孔硅骨架,加快阿霉素和亚甲基蓝的同步释放,实现光动力-化疗联合治疗。同时,光动力治疗联合化疗可进一步增强免疫原性细胞死亡效应。在荷瘤小鼠体内,光照下Se-MSN-PEG@M＆D不仅能使原发肿瘤完全消退,并能够引发强烈的全身抗肿瘤免疫反应,在PD-1抗体的辅助下,对远端肿瘤起到抑制效果,并且有效阻止了肺转移结节的产生,抑制了小鼠乳腺癌的复发。
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