细胞衰老是一种持久的细胞增殖停滞,但近期研究显示细胞衰老在发育和组织再生中起着重要作用。最近的研究揭示,热休克蛋白在调节肌肉再生中的重要作用。热休克蛋白Hsp90(Heat shock protein 90 KDa,Hsp90)有两个亚型:诱导表达亚型Hsp90α和持续表达亚型Hsp90β。本论文发现Hsp90β在肌肉再生过程中表达上调,而Hsp90α表达水平在肌肉再生过程中没有明显差异,提示Hsp90β更有可能参与肌肉再生调节过程。RNAseq分析以及随后的qPCR验证结果都揭示,特异性敲降Hsp90β后,成肌细胞中的p21转录水平升高。在这过程中,抑制Hsp90β后诱导p21上调依赖于p53。过表达Hsp90β和siRNA敲降实验结果均表明,Hsp90β通过蛋白酶体途径抑制p53的稳定性。另外,成肌细胞中Hsp90β的表达降低导致细胞增殖减少,诱导p53调节的细胞衰老。之前报道的研究结果表明,在肿瘤中Hsp90与突变型p53存在相互作用,并对突变型p53有保护作用。然而,本研究发现,在成肌细胞中Hsp90β特异性结合野生型p53。此外,Hsp90β通过与p53的主要E3泛素化连接酶MDM2相互作用,调节p53的稳定性。Hsp90β在肌肉中的表达随着小鼠年龄增长而下降,p53-p21则相反随小鼠年龄增长而激活。肌肉损伤后,17-AAG(一种已通过临床试验的Hsp90抑制剂)进一步加剧骨骼肌的细胞衰老,延迟肌肉再生的进程。综上所述,我们首次发现Hsp90β抑制p53依赖的细胞衰老的分子机制,对肌肉修复再生有重要意义。