背景:目前,慢性疾病如糖尿病、肥胖、心血管疾病以及炎症性肠病的流行对全球健康构成了重大威胁。糖尿病（Diabetes Mellitus DM）,是一种复杂的慢性疾病,其特征在于由绝对或相对胰岛素缺乏引起的葡萄糖代谢失调。全球糖尿病发病率逐年增高,20-79岁的成年人中总患病率为10.5%,截止到2021年全球有5.37亿糖尿病患者,预计到2045年将有7.832亿成人糖尿病患者。它通常伴有各种合并症和长期并发症,包括心血管疾病、视网膜病变、肾病以及神经系统疾病等都引起了人们的关注。此外,一些新的合并症如COVID-19、肺纤维化、肠道疾病等也越来越常见。炎症性肠病与糖尿病共病的患者显示出疾病相关性,住院率及合并感染的风险更高,以及预后不良。炎症性肠病分为克罗恩病和溃疡性结肠炎,其中溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis UC）是一种免疫介导的慢性炎症性肠道疾病,其特征是结肠持续的浅表性炎症。UC的病因并不明确,目前考虑与环境因子、基因易感性和微生物有关。在世界范围内,UC的发病率和患病率都在增加,中国UC的总发病率为1.18/10万人,同时UC的治疗费用也很高。治疗UC的药物如类固醇可能会导致高血糖,尤其是糖尿病患者。由于UC引起的脱水、电解质失衡、败血症和肠外营养,是高渗性高血糖状态和糖尿病酮症酸中毒（糖尿病的主要并发症）的重要危险因素。糖尿病和UC是与慢性炎症、生态失调、免疫功能受损和感染风险相关的慢性全身性疾病,随着基因组学、代谢组学的发展,关于糖尿病和溃疡性结肠炎的病理生理和基因突变的研究中,为糖尿病和溃疡性结肠炎共病提供了遗传或表观遗传倾向的证据,因此对糖尿病与UC两者共病的研究有助于理解其流行病学、病因学、发病机制及治疗策略。胰高血糖素样肽-1（Glucagon Like Peptide-1 GLP-1）主要由回肠和结肠细胞受到刺激后分泌,可以促进胰腺β细胞胰岛素的分泌、控制食欲、延迟胃排空、降低血糖、减重,广泛用于糖尿病治疗。越来越多的研究显示GLP-1可以通过抑制炎症因子释放、缓解氧化应激、调节肠道微生物等方面对阿尔兹海默症、心血管系统疾病、肾脏疾病、非酒精性脂肪性肝病、哮喘、肠道粘膜炎等发挥有益的改善作用。然而,GLP-1对糖尿病合并慢性结肠炎的作用及分子机制还不十分清楚。综上,本研究通过动物和细胞两方面探讨胰高血糖素样肽-1对糖尿病合并慢性结肠炎的作用及可能分子机制,为糖尿病合并慢性结肠炎患者提供一种安全、经济且适合长期使用的治疗策略,有助于降低临床患者经济负担,减少药物不良事件及药物的非依从性,改善患者生活质量。目的:探讨胰高血糖素样肽-1对糖尿病合并慢性结肠炎的保护效果及可能的机制。方法:1.胰高血糖素样肽-1抗炎效果的研究构建糖尿病合并慢性结肠炎小鼠模型,观察糖尿病合并慢性结肠炎小鼠的一般状态、血糖、体重变化、粪便性状;免疫组织化学染色评估结肠组织病理形态学损伤;MPO检测中性粒细胞浸润程度;ELISA方法检测炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达水平;AKT/NF-κB和MAPK通路中相关蛋白的表达水平是通过Western Blot进行检测。细胞实验验证GLP-1发挥抗炎作用的机制,高浓度葡萄糖联合脂多糖刺激Caco2细胞模拟糖尿病的肠道环境,利用CCK8法选取合适的GLP-1作用浓度,利用q RT-PCR检测IL-1β、IL-6和TNF-αm RNA的表达水平,利用Western Blot对AKT/NF-κB和MAPK通路蛋白进行检测。2.胰高血糖素样肽-1对肠道紧密连接蛋白的影响分别利用免疫荧光和Western Blot检测与肠屏障完整性相关的紧密连接蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-3表达水平的变化。3.胰高血糖素样肽-1对肠道菌群的影响收集小鼠结肠内容物,利用16s RNA高通量测序分析小鼠肠道微生物菌群的变化,分析胰高血糖素样肽-1对肠道菌群组成及多样性的改变,以及微生物组成与炎症因子的相关性。结果:1.Maf A-/-糖尿病小鼠空腹血糖≥11.1mmol/L,给予2%DSS饮用水后,小鼠出现精神萎靡,大便不成形,大便隐血、血便,体重下降,DAI评分升高,提示糖尿病合并慢性结肠炎小鼠造模成功。2.给予胰高血糖素样肽-1可以改善糖尿病合并慢性结肠炎小鼠的血糖,缓解体重下降,减轻便血等临床症状,改善结肠长度缩短,减轻肠道组织的病理损伤情况。3.相比于糖尿病合并慢性结肠炎模型组,胰高血糖素样肽-1下调肠道组织MPO活性,减少肠道组织中炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达。胰高血糖素样肽-1下调糖尿病合并慢性结肠炎组小鼠结肠组织中AKT/NF-κB和MAPK信号通路相关蛋白的磷酸化水平。4.胰高血糖素样肽-1抑制高糖联合脂多糖刺激的Caco2细胞中炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达水平,抑制AKT/NF-κB和MAPK信号通路相关蛋白的磷酸化水平。5.胰高血糖素样肽-1能够上调肠道紧密连接蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-3的表达,有助于维持肠上皮屏障的完整性。6.对小鼠粪便的测序分析,胰高血糖素样肽-1可以调节肠道菌群结构,提高肠道菌群多样性,增加了厚壁菌门中有益菌红椿菌纲、毛螺菌、瘤胃梭菌、Parasutterella的相对丰度,降低了类杆菌的相对丰度。通过Sperman相关分析发现,胰高血糖素样肽-1引起的毛螺菌、红椿菌的增加与IL-1β、IL-6和TNF-α呈负相关,而糖尿病合并慢性结肠炎小鼠中增加的杆菌与炎症因子呈正相关。结论:1.胰高血糖素样肽-1对糖尿病合并慢性结肠炎具有保护作用,改善血糖降低糖毒性,通过对AKT/NF-κB和MAPK信号通路的调节降低炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达水平,缓解肠道炎症反应。2.胰高血糖素样肽-1可以增加肠道紧密连接蛋白的表达,改善肠壁通透性,有助于维持肠道上皮完整性。3.利用16s RNA检测肠道微生物菌群的变化,胰高血糖素样肽-1通过增加微生物菌群的多样性,并且有益菌相对丰度的增加与炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α呈负相关,表明胰高血糖素样肽-1可以通过增加有益菌的水平减轻炎症损伤。