多尼培南化学名为(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸，是由日本盐野义公司(SHIONOGI)开发的新一代l－β甲基碳青霉烯类抗生素，其结构特点具有1β－甲基和C-2位被硫代氨磺酰胺甲基吡咯烷取代。2007年10月美国FDA批准该药注射剂用于临床治疗多种细菌引起的复杂性腹腔内感染及多种细菌引起的复杂性泌尿道感染。多尼培南抗菌谱广、抗菌活性强，作为l—β甲基碳青霉烯类抗生素中的佼佼者，多尼培南正越来越多的吸引化学、生物、医药学者的兴趣。本工艺在对文献的合成工艺进行归纳总结的基础上结合国内医药中间体行业现状，以价廉易得的市售反式-(L)-4-羟基脯氨酸为原料，先保护吡咯环上的氮，再经甲酯化、甲磺酰化、硼氢化钠还原、S_N2反应、Mitsunobu反应等一系列反应制得多尼培南侧链，脱保护后再与母核(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-苯氧邻酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸合环、催化加氢还原制得终产品——多尼培南，共经历九步反应。多尼培南的结构经1H-NMR、13C-NMR、 LC-MS谱确证，各关键中间体经HPLC、LC-MS、1H-NMR等方法确证。以往制备多尼培南文献报道的侧链吡咯烷上氮的保护基有对硝基苄氧羰基(PNZ)，对甲氧基苄氧羰基(PMZ)和叔丁氧羰基(Boc)，其中又以PNZ最优。我们用自己合成的多尼培南巯基侧链与市售多尼培南母核缩合，完成了新一代碳青霉烯类广谱抗菌药多尼培南的合成。考虑到工业化的实际情况，我们不仅贯通了PNZ保护基的合成路线，更对CBz保护基的合成加以探索，并完成了终产品合成。与对硝基苄氧羰基氯相比，CBz为保护基具有价格低的优势，而且可以克服后者在最后氢化还原脱保护时产生的对甲苯胺对多尼培南分离纯化的不利影响，并且更利于进行―一锅法‖反应，有利于缩减步骤,拓新更好的路线。在两条路线的实验过程中，我们根据各自中间体的特点，对每条路线的现有反应条件做了优化，简化实验步骤、提高收率、降低成本，具体改进路线如下：a)上保护基时，选用碳酸钾，并核定了合适的用量以选定一个最优的pH值b)上甲磺酰基时，用CBz代替PNZ作为保护基可避免溶液中粘稠物的出现，省去了很多搅拌分散的时间。c)硼氢化还原时改用THF-EtOH作为溶剂，可以大大缩短反应时间。d)构型翻转的S_N2反应用氮气保护，可以提高产品的纯度。e) Mitsunobu中乙酸乙酯提前除水，可以提高侧链纯度，提高收率。选用比DEAD更经济的DIAD反应，达到相同的收率，降低了成本。f)在与母核缩合的步骤中，更换了溶剂避免了原溶剂DMF的残留；升高反应温度使之易于控制；因萃取时乳化严重、分相困难，故优化省去分液过程，加入不良溶剂，直接析出产物；得到产品纯度很高，即使不重结晶对下步反应影响也不大。g)催化氢化步骤后处理过程不加盐，采用乙酸乙酯萃洗的方式，可分得较多的水相，然后直接冻干得到固体。