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精神分裂症作为一种神经发育疾病，与突触发生和神经可塑性的异常密切相关。神经网络的可塑性包括了成体脑中新神经元的发生和新突触连接的形成，即成体神经发生过程，其生理功能是正常的学习与记忆所必需的，尽管许多线索表明该过程与精神类疾病的发生有密切联系，但仍然缺乏确切的研究。Dysbindin-1的编码基因DTNBP1(dystrobrevin-bindingprotein1)是一个非常重要的精神分裂症易感基因。DTNBP1的自发缺失突变小鼠sandy(sdy)表现出一系列精神分裂症类似的行为学表型。Dysbindin-1在哺乳动物中有多个isoform，此前的研究主要集中于BLOC-1（biogenesisoflysosome-relatedorganellescomplex1）蛋白复合体亚基之一的dysbindin-1A的功能，对其他isoform的功能极少涉及。此外，dysbindin-1是否参与神经发育过程仍不清楚。 在本研究中，我们以sdy小鼠为工具，以成体神经发生过程为切入点，研究了dysbindin-1是否以isoform特异性的方式参与精神分裂症的发生。首先，我们的结果表明dysbindin-1在小鼠中的两个isoform（1A与1C）在脑组织中具有不同的时空表达谱和亚突触定位，蔗糖密度梯度离心结果进一步显示dysbindin-1C不是BLOC-1复合体的亚基。其次，免疫荧光染色实验发现dysbindin-1并不表达于海马成体神经前体细胞，而表达于海马齿状回hilus区谷氨酸能mossy细胞的胞体以及轴突中。BLOC-1另一个亚基muted的缺失突变小鼠mu中dysbindin-1A降解至几乎消失，我们将其作为仅表达dysbindin-1C的对照。Dysbindin-1在野生型DBA小鼠和mu小鼠齿状回中的表达模式非常类似，说明主要是dysbindin-1C而非1A表达于小鼠海马齿状回。 利用BrdU（溴脱氧尿苷）标记实验，我们发现尽管sdy小鼠的海马成体神经前体细胞的增殖速度，新生细胞的存活率及其分化的命运决定与野生型相比均没有明显差异，但是新生神经元的成熟速度显著延迟。重要的是，仅表达dysbindin-1C的mu小鼠表现出与对照相似的新生神经元成熟速度，这进一步提示，dysbindin-1C促进了海马成体神经发生过程中新生神经元的正常成熟，而且这一功能应当是isoform特异性的，dysbindin-1A与muted作为BLOC-1复合体的亚基并不参与这一过程。齿状回hilus区中间神经元分泌的兴奋性GABA（γ-氨基丁酸）信号对于新生神经元的早期成熟至关重要。我们发现，在sdy小鼠处于成熟早期的新生神经元中，介导GABA信号的转录因子CREB(cAMPresponseelement-bindingprotein)的磷酸化水平明显下降，说明在其成熟过程中所接受的兴奋性GABA信号减弱。我们的结果提示dysbindin-1C通过调控mossy细胞对GABA能中间神经元的兴奋性投射，促进后者GABA递质的释放，从而间接促进了新生神经元成熟，这可能是其促进新生神经元正常成熟的内在机制之一。 总之，我们的发现揭示了dysbindin-1以isoform特异性的方式，调控小鼠海马的成体神经发生过程，这为我们深入理解dysbindin-1的功能提供了崭新的视角。我们的结果提示，探讨海马区dysbindin-1与精神分裂症的关系，更应该关注dysbindin-1C，而不是目前广泛研究的dysbindin-1A。同时，这也进一步强调了成体神经发生和精神分裂症之间的联系，为我们对这一顽疾的预防和治疗提供新的启示。