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目的:利用已具备的小鼠乳腺癌模型——BCML-TA299体内研究雌激素、雌激素受体拮抗剂及化疗药物环磷酰胺对雌激素受体β亚型(ERβ)与ER信号传导通路—MAPK的作用,初步探讨ERβ与MAPK信号传导通路中的关键酶MEK—2和p-ERK的蛋白表达相关性,从而阐述ERβ与MAPK信号传导通路在乳腺癌发生发展及凋亡过程中的相互作用机制。方法:将受试动物TA2系小鼠随机分为对照组、三苯氧胺(TAM)组、雌二醇(E2)组、环磷酰胺(CTX)组、联合组(TAM+CTX),在用BCML—TA299荷瘤小鼠的乳腺肿瘤原位移植基础上,实验组分别给予TAM、E2、CTX及TAM+CTX联合干预,于不同时间点动态观察肿瘤的大体形态、病理组织学形态;采用免疫组织化学技术对肿瘤组织中某些相关蛋白(ERβ、MEK—2、p-ERK)于不同时间点分组进行动态联合检测和对比,研究其分子生物学特性;采用流式细胞分析技术检测不同时间点各组肿瘤细胞周期和细胞凋亡的改变,采用环DTPA法对对照组、TAM组、联合组小鼠尾静脉注射放射性核素Sm-153,2ug/lmCi,进行细胞凋亡显像。结果:BCML—TA299乳腺癌原位移植瘤生长大致分3个时期,1—10天肿瘤生长缓慢,为肿瘤潜伏期,11—20天肿瘤生长迅速,大小约增加了7—10倍,为指数生长期,21—30天肿瘤大小增加了约1—2倍,为稳定生长期,在移植瘤生长的早期和中期三组肿瘤大小差别不明显,后期E2组肿瘤大小大于对照组和TAM组(P＜0.01);CTX组及联合组肿瘤生长缓慢,肿瘤小于另外三组,其中联合组尤为明显(P＜0.01);对照组、E2组瘤细胞生长活跃,呈侵袭性生长,核膜、核仁清楚,核分裂多见,瘤细胞间有丰富血管,变性坏死少见,而TAM组、CTX组及联合组各期瘤细胞均呈不同程度的灶状坏死,可见凋亡小体和坏死细胞形成的钙化灶,瘤细胞肿胀,核亦肿胀,胞浆内和胞核内有空泡,核碎裂、核固缩多见,部分细胞核膜、核仁消失,核分裂少见,瘤组织间血管与同时期对照组和E2组比较减少,且坏死区域血管变性,其中联合组最为明显,TAM组肺转移出现较另外两组为晚,E2组肺转移率高于TAM组(P＜0.05);免疫组化结果显示ERβ与MEK-2、p-ERK三种蛋白在各组肿瘤细胞中均有不同程度的表达,表达率为100%;E2可激活ERβ、MEK-2、p—ERK明显上调,TAM和CTX均可抑制ERβ、MEK-2和p-ERK蛋白表达,联合组尤为明显,与对照组比较有统计学差异(P＜0.01);ERβ的蛋白表达与MEK-2、p-ERK的蛋白表达呈正相关,ERβ与MEK-2、p-ERK协同表达(P＜0.01);流式细胞分析提示E2可促进肿瘤细胞从G1期向S期转化,导致细胞分裂增殖,肿瘤进展;TAM和CTX使肿瘤细胞停滞于G1期,细胞增殖受抑制,并促进细胞凋亡,TAM组和联合组在G0期左侧出现凋亡峰,凋亡率分别为2.3%和13.1%,与细胞凋亡显像结果相符。结论:E2可通过激活ERβ与MAPK信号传导通路中的关键酶促进肿瘤生长,转移发生;TAM和CTX可通过拮抗并下调ERβ、MEK-2和p-ERK蛋白表达发挥抗肿瘤作用,促进凋亡发生;TAM可能对CTX有增效作用;ERβ与MAPK通路的关键酶MEK-2、p-ERK相互作用,共同影响乳腺癌的发展、凋亡及内分泌治疗的敏感性,可能成为乳腺癌治疗的新靶点。