干扰素基因刺激分子(STING)是位于内质网上的接头感知蛋白,又称MITA、MPYS、ERIS 或 TMEM173。天然的环二核苷酸(Cyclic dinucleotide,CDN)可结合并激活STING蛋白,介导STING-TBK1-IRF3信号通路,以调节机体固有免疫应答。研究表明:激活STING蛋白可上调机体固有免疫应答,从而抑制肿瘤的增殖和转移。因此,STING激动剂现已成为肿瘤免疫治疗的研究热点。目前报道的STING激动剂以CDN类衍生物为主,结构多样性不足,并且CDN类衍生物存在极性较大,透膜性较差等问题。苯并咪唑类化合物是一种新型STING激动剂,可有效结合并激活STING蛋白,介导I型干扰素分泌,从而产生抗肿瘤活性。本论文综合采用基于受体与配体相结合的药物设计方法,开展苯并咪唑类STING激动剂的设计、合成及生物活性研究。通过分析STING蛋白与CDN以及苯并咪唑类化合物的结合模式发现:Ser241、Ser162、Thr263分别与配体形成的氢键作用以及Tyr167与配体形成的π-π相互作用是配体和蛋白结合的关键作用力。基于这四个氨基酸残基与苯并咪唑类化合物的关键结合作用,选取了 R1、R2、R3以及R4这四个结构修饰位点,开展多轮分子设计、合成与生物活性评价。本论文设计并合成了 5个系列,共52个目标化合物,所有化合物均通过核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱进行了结构表征。目标化合物均开展体外STING激动活性评价,详细讨论并总结了构效关系。进一步选取了具有较强激动活性的化合物 80(Wj0263,EC50=1.24 μM)、90(Wj0252,EC50=0.287 μM)和93(Wj0260,EC50=1.14 μM)开展竞争性结合STING蛋白测定,结果表明:三个化合物均能够与STING蛋白形成较强的结合作用。通过体外STING信号通路研究发现:80,90和93均能在WTTHP-1细胞和人外周血单个核细胞上引起IFN-β、CXCL10、IL-6在蛋白和mRNA水平上的增长,并且化合物90可以显著增强STING蛋白的磷酸化水平,激活STING-TBK1-IRF3信号通路。对化合物90开展体内抗肿瘤试验发现:静脉注射0.15 mg/kg的90可以显著抑制结肠癌小鼠瘤重及瘤体积的增长。体内药代动力学研究表明:90具有较为理想的药代动力学参数,可作为先导化合物开展进一步结构优化的研究。