癌症作为人类重大疾病之一,是人们研究和药物开发的重点对象。针对癌症的药物靶点很多,如DNA、蛋白激酶、拓扑异构酶(Top)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)等等,其中DNA及其相关酶是目前研究较为广泛,且在临床上行之有效的靶点之一。因其具有独特的杂环共轭结构,吖啶类衍生物是较早用于DNA及相关酶类靶点的抗肿瘤化合物。但该衍生物虽有着较好的癌细胞抑制活性,但也存在较大的毒副作用。本文在之前研究的基础上,通过计算机辅助设计,对吖啶类化合物进行结构的改造和设计,以期得到高效低毒的新型吖啶类抗肿瘤化合物。分子对接表明氮杂吖啶母核能够在一定程度上提高吖啶化合物的Top II抑制活性,鉴于此本论文的第一部分设计并合成了 9个氮杂吖啶类化合物作为Top II的抑制剂。MTT实验结果表明9个化合物对K562细胞系均有较好的抑制效果,且在50μM浓度下对Top II均有较好的抑制效果。代表化合物9具有较为广谱的抗肿瘤活性,且在U937细胞系的IC50达到0.57nM,与m-AMSA相近。此外化合物9对正常细胞QSG-7701细胞系表现出低毒性,IC50是为29.36μM三倍低于m-AMSA。进一步研究表明化合物9的活性机理分析显示化合物9能够有效地与DNA结合,通过外源性途径诱导细胞凋亡。鉴于Top和HDAC抑制剂的联合用药能够更好地抑制肿瘤生长,本论文的第二部分设计合成出11个吖啶类化合物作为Top和HDAC双靶点抑制剂。在对U937细胞系的MTT结果显示,除化合物8g,8h,其余9个化合物IC50均低于5μM,其中化合物8c和16a的IC50分别为0.90μM和0.75μM,这与阳性药SAHA的0.72μM相当。且化合物7c和15a的MTT结果表明,HDAC靶点的引入能够很大程度上提高化合物的抗肿瘤活性。HDAC酶体外靶点实验结果显示,11个化合物对HDAC6的抑制活性强于HDAC1。其中四化合物8a,8b,8c,8d的HDAC1、HDAC6的IC50值均优于阳性药SAHA,且除8b外,另外三个化合物的IC50在10 nM以下。拓扑异构酶结果显示,所有化合物在50μM的浓度下对Top Ⅱ具有显著的抑制活性,仅化合物12和16a在100 μM有较强TopⅠ抑制活性。