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肾透明细胞癌是肾癌最常见的病理类型，约占肾癌的80%～85%。分子靶向药物如贝伐单抗，舒尼替尼，索拉非尼等已经成为晚期转移性肾癌治疗的一二线药物，虽然在治疗上带来令人鼓舞的成绩，但是达到完全缓解无病生存的患者还是很少。ALK重排和突变在多种肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用，针对ALK的靶向治疗成为肿瘤治疗研究的热点。临床上已经批准ALK抑制剂用于NSCLC、ACLC、IMT的治疗。目前在肾髓质癌、肾未分类癌和乳头状肾细胞癌也发现ALK基因重排形成的融合基因，使得ALK有望成为肾癌新的治疗靶点。由于肾透明细胞癌是最常见肾癌，因此，本研究目的是探讨肾透明细胞癌患者中是否存在ALK基因重排的现象，探索ALK在肾透明细胞癌发生、发展中的作用。首先应用新型的ALK抗体筛查87例肾透明细胞癌中ALK表达情况，4例为ALK蛋白表达阳性，阳性率为4.59%。ALK蛋白主要表达于细胞质，部分胞核也有表达。通过5’-RACE技术和DNA测序结果表明，其中2例标本有ALK重排，形成EML4-ALK融合基因，都是1型变异体基因（variant1）。FISH结果同样证实这两例肾透明细胞癌中存在EML4-ALK融合基因。利用分子克隆方法构建EML4-ALKvariant1融合基因慢病毒表达系统，感染人肾近曲小管上皮细胞HK-2，探讨EML4-ALK在肾癌中的作用。功能学研究表明，EML4-ALK variant1融合基因转染到HK-2中，能增强HK-2细胞的生长和增殖的能力。ALK特异性小分子抑制剂TAE684能选择性抑制ALK激酶活性，从而抑制稳定表达EML4-ALKvariant1基因的HK-2细胞的增殖。体内实验结果显示，稳定转染表达EML4-ALK variant1基因能使非致瘤性的HK-2细胞在体内成瘤，证明EML4-ALK variant1融合基因在体内具有致瘤活性。更重要是，ALK抑制剂Crizotinib能够显著抑制ALK驱动的HK-2肿瘤的生长。本研究首次报道在人肾透明细胞癌中存在EML4-ALK融合基因突变，体内外功能学实验证明，Crizotinib有望成为肾透明细胞癌治疗的新靶向药物。