【摘 要】
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在相对于传统的癌症治疗手段中,小分子靶向药物研究意义重大。PI3K/AKT/m TOR是细胞内重要的信号通路之一,在调节细胞增殖、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用。因此,PI3K信号通路被视为开发癌症治疗药物的关键靶点之一。本研究中,通过查阅文献,对噻吩并[3,2-d]嘧啶类PI3K抑制剂进行了总结分析,以GDC-0941为先导化合物,结合计算机辅助药物设计,运用拼合原理、经典的电子等
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在相对于传统的癌症治疗手段中,小分子靶向药物研究意义重大。PI3K/AKT/m TOR是细胞内重要的信号通路之一,在调节细胞增殖、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用。因此,PI3K信号通路被视为开发癌症治疗药物的关键靶点之一。本研究中,通过查阅文献,对噻吩并[3,2-d]嘧啶类PI3K抑制剂进行了总结分析,以GDC-0941为先导化合物,结合计算机辅助药物设计,运用拼合原理、经典的电子等排原理等设计原理,保留2-取代苯基-4-吗啉基嘧啶基本结构单元,将该部分改造为2-取代苯基-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶和2-取代苯基-4-吗啉基均三嗪环结构。同时对2-位的苯环进行结构修饰,引入不同取代的芳基咪唑酰胺和芳基-1,3,5-三嗪酰胺,设计并合成了33个未经文献报道的新型稠环嘧啶类化合物,所有目标化合物的结构经MS、~1H NMR、IR得到确证。以人乳腺癌细胞MCF-7,人肺癌细胞A549和人肝癌细胞Hep G2为筛选细胞系,采用MTT法,以GDC-0941为阳性对照药,测定ZXM-10～ZXM-30的体外抗肿瘤细胞增殖活性。结果显示,目标化合物对A549,Hep G2和MCF-7细胞株都表现出较好的抗肿瘤细胞增殖活性,IC50范围为20.92～0.27μM（除ZXM-27）。其中ZXM-13,ZXM-14和ZXM-18对A549细胞的活性强于阳性对照药GDC-0941。特别是ZXM-13对A549细胞的抑制作用最强,IC50值为0.27μM。ZXM-14对三种肿瘤细胞株均显示了较好的抑制活性,IC50值分别为0.69μM、1.25μM和2.90μM。根据化合物的体外抗增殖活性,初步总结了该类化合物的构效关系。为了研究目标化合物的作用机理,我们以ZXM-14为研究化合物,以A549为测试细胞系,用形态学研究方法和AO-EB双染色试验法研究了ZXM-14诱导细胞凋亡的情况,结果表明ZXM-14能够呈浓度依赖性的诱导A549细胞凋亡。划痕实验结果表明:目标化合物ZXM-14在两种浓度下均能抑制A549细胞的迁移,并呈现浓度依赖性。以文献报道的PI3K受体蛋白（PDB ID code:4L23）作为对接模型,研究了化合物ZXM-14与PI3K晶体蛋白的分子模拟对接。结果表明ZXM-14符合PI3K抑制剂的结合模式。本文设计并合成了一系列的嘧啶类化合物,活性测试结果表明具有较好的体外抗肿瘤活性,值得深层次的研究。为新型PI3K抑制剂的进一步研究奠定了基础。
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