成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的激活和过度表达与多种癌症息息相关。大多数已报导的I-型和II-型小分子抑制剂对FGFR1-3具有高选择性与活性。相反，对高度同源的FGFR4则并非所有抑制剂都表现出高选择性和活性。I-型小分子抑制剂在FGFR4中表现低活性，而II-型小分子抑制剂则能保持其活性。论文中以目前非常热门的两个FGFR抑制剂，AZD4547(I-型小分子抑制剂)和ponatinib(II-型小分子抑制剂)为研究对象，采用多种理论计算技术，包括分子对接，分子动力学模拟，MM/GBSA自由能计算，伞形抽样技术等来揭示不同抑制剂对FGFR4的结合情况。通过理论计算与各个能量项分解，揭示了范德华相互作用决定了小分子抑制剂与靶标的结合力。I-型小分子抑制剂在FGFR4和FGFR1中的范德华相互作用具有显著的差异。而II-型小分子抑制剂则在FGFR4和FGFR1中并没有明显差异。此外，伞形抽样计算技术展示I-型小分子抑制剂从FGFR4和FGFR1的解离过程中具有显著的差异，而II-型小分子抑制剂则显示从FGFR4和FGFR1解离并没有明显差异。　　此外，论文针对FGFR4WT进行虚拟筛选抑制剂。本研究通过对课题组1000余个化合物进行虚拟筛选，从激酶实验筛选的20个化合物中发现嘧啶类化合物具有较好的FGFR4WT抑制活性，但是和阳性化合物ponatinib仍有一定差距。通过计算机分子对接和结构的分析，发现嘧啶类化合物与Val-550有一定的距离，或许能克服Val-550常见突变。随后，将课题组已有的8个嘧啶类化合物与FGFR4V550L进行激酶筛选，验证该类化合物具有良好的针对FGFR4V550L的抑制活性。由于该类抑制剂课题组当初设计的是EGFR抑制剂，涉及到严重的选择性问题。因此，本研究通过分子动力学模拟尝试探讨抑制剂与FGFR4WT和FGFR4V550L的结合模式，以期为后续药物设计提供设计指导。