骨骼是终生都在重塑的器官,这一过程主要通过成骨细胞主导的骨形成以及破骨细胞负责的骨吸收来进行。骨量和骨质量受到骨细胞生成/骨形成,破骨细胞生成/骨吸收,以及骨形成和骨吸收之间的耦合三个水平的调节。一些在骨吸收后由骨基质释放或由破骨细胞合成的成骨调节因子,比如转化生长因子-β1（TGF-β1）,骨形态发生蛋白（BMPs）和胰岛素生长因子-1（IGF-1）等都是重要的偶联因子。此外,成骨细胞也会产生一些对破骨细胞生成的重要调节因子,例如巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）,核因子-κB配体的受体激活剂（RANKL）和骨保护素（OPG）。骨形成与骨吸收之间耦合的破坏会导致相关骨骼疾病的产生。BMP蛋白通过与Bmpr1A和Bmpr2A结合激活经典的Smad1/5/8通路以及非经典的Tak1-MAPK通路来调节骨骼的发育和骨重建过程。在未成熟的成骨细胞中或骨细胞中特异性敲除Bmpr1 A后,会导致骨量的增加,但是有与之相反的结果被报道,是基于潜在的机制。此外,Bmpr1 A介导的信号在间充质干细胞（MSC）中的作用还没有被探索。在这篇文章中,我们在成年小鼠的MSC中特异性敲除Bmpr1A,来研究Bmpr1A在骨重建中的功能,并发现敲除后小鼠骨形成的速率下降,骨吸收的速率下降更加明显,导致骨小梁和皮质骨的骨量上升。骨形成程度下降与MSC的成骨分化缺陷有关,而骨吸收的下降与产生的RANKL减少以及破骨细胞生成下降有关。然而,在成年阶段的MSC中,特异性敲除BMP受体下游的关键非经典信号通路分子Tak1不会影响骨重建。这些结果表明,通过Bmpr1A的BMP-Smad1/5/8信号通路控制成体小鼠体内的成骨分化/骨形成和RANKL表达/破骨细胞生成的过程,不依赖于Tak1信号传导。Notch信号通路在多种组织中的不同细胞类群中,通过调节细胞的增殖以及分化发挥重要作用。本研究利用Twist2-Cre;Notch1 f/f小鼠,在角膜基质中特异性敲除Notch1,来研究Notch1对于角膜稳态以及损伤修复的影响角膜缘干细胞（LSCs）位于角膜缘的基底上皮层,负责角膜稳态的维持以及损伤修复,但是,LSC自我更新和分化的调控机制尚不清楚。在本研究中,我们利用Twist2-Cre;Rosa-td Tomato这一报告基因小鼠进行研究,发现Twist2作为间质的标记物可以标记MSC,这些被标记的细胞来源于胚胎发育过程中的神经嵴,而且负责间质干细胞更新。这些细胞的消耗会导致角膜缘干细胞的缺乏,从而致使角膜丧失再生能力。之前的研究主要集中在研究角膜上皮细胞以及视网膜细胞中Notch信号通路的功能,本研究则着眼于Notch1介导的Notch信号通路在基质层中的作用。在角膜基质中敲除Notch1会导致角膜形态发生异常,在第七周会出现基质以及上皮层的过度生长并最终导致在在角膜中央形成斑块最终失明。突变小鼠的角膜上皮会出现向皮肤样上皮的转变,并出现血管增生,但这一过程并不涉及炎症反应。此外,与年龄及性别性匹配的同窝小鼠相比,Notch1敲除小鼠在碱诱导的眼球损伤后,出现了再生变慢的现象。为了检测Notch1敲除导致的基质层纤维化和上皮层过度增长的分子机制,我们检测了Wnt/β-连环蛋白介导的信号通路。为此,我们做了β-Catenin的免疫荧光染色并对几种Wnt基因进行了q RT-PCR。我们发现突变小鼠的角膜上皮和角膜缘干细胞中的β-Catenin表达与活化增加,在角膜基质中多数Wnt基因的表达显著上调。因此,该研究结果表明,角膜基质细胞可能通过分泌Wnt分子来调节角膜的稳态,因此,Notch1可能因为抑制了Wnt/β-Catenin信号通路的表达,从而导致了Notch1特异性敲除小鼠的缺陷表型。