【摘 要】
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目的:1.观测和分析脊髓损伤（Spinal cord injury,SCI）后炎症细胞的变化动态;2.构建血红素加氧酶-1（Heme oxygenase-1,HO-1）过表达重组慢病毒（Lentivirus,LV）载体（LV-HO-1）,感染小胶质细胞;3.探讨HO-1过表达对SCI后小胶质细胞介导的神经炎症的作用;4.探讨HO-1过表达对SCI后小胶质细胞介导的抗神经炎症的分子机制。方法:1.通
【基金项目】
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国家自然科学基金（81771323）；
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目的:1.观测和分析脊髓损伤（Spinal cord injury,SCI）后炎症细胞的变化动态;2.构建血红素加氧酶-1（Heme oxygenase-1,HO-1）过表达重组慢病毒（Lentivirus,LV）载体（LV-HO-1）,感染小胶质细胞;3.探讨HO-1过表达对SCI后小胶质细胞介导的神经炎症的作用;4.探讨HO-1过表达对SCI后小胶质细胞介导的抗神经炎症的分子机制。方法:1.通过重物压迫法构建SD大鼠SCI模型,应用单核细胞富集和流式细胞技术分析活体脊髓组织中小胶质细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的数量占比,并检测这三种炎症细胞中HO-1 mRNA的表达水平;2.利用慢病毒构建HO-1过表达载体（LV-HO-1）,将其感染小胶质细胞诱导外源性HO-1过表达,结合应用实时荧光定量PCR（q-RT-PCR）和蛋白免疫印迹实验检测小胶质细胞中HO-1 mRNA和蛋白的表达水平;运用Annexin V–PI染色检测小胶质细胞的凋亡程度;应用实时荧光定量PCR方法检测IL-1β、IL-18、IL-10和TGF-βmRNA表达水平;3.将LV-HO-1感染后的小胶质细胞过继转移注射至损伤大鼠脊髓组织中,应用流式细胞分析和免疫荧光染色观察小胶质细胞的变化动态;应用q-RT-PCR方法检测HO-1 mRNA和多种促炎、抗炎因子mRNA的表达水平,并测定细胞中铁离子含量;应用流式细胞分析炎症细胞的数量变化;应用ELISA试剂盒检测脊髓组织中IL-1β、TNF-α和IL-6表达水平;应用HE染色和免疫荧光染色观察脊髓组织病理形态;应用TUNEL法标记凋亡细胞;应用BBB评分评估大鼠的运动功能变化情况;4.将LV-HO-1感染后的小胶质细胞过继转移注射至脊髓中,应用流式细胞筛选出过继转移的小胶质细胞;通过q-RT-PCR方法筛查小胶质细胞激活相关的转录因子（IRF5、IRF1、SP1、STAT2、IRF4、STAT6、PPARγ、STAT1、SP3、KLF4）mRNA;在体外条件下使用脂多糖构建炎症模型,加入AMPK信号通路的抑制剂以进行反向验证。结果:1.SCI后第1、3、7、14 d,小胶质细胞中HO-1 mRNA的表达水平先上升后降低,而小胶质细胞数量占比先下降后上升;2.成功构建LV-HO-1,并高效感染小胶质细胞;3.LV-HO-1感染的小胶质细胞过继转移后在脊髓组织中依旧维持HO-1高表达,并且能够抑制多种促炎因子的分泌,抑制炎症在SCI部位的浸润,减轻脊髓组织的病理损伤、抑制细胞凋亡和促进大鼠运动功能恢复。4.HO-1过表达上调小胶质细胞中AMPK信号通路,抑制脂多糖诱发的小胶质细胞促炎因子IL-1β、TNF-α和IL-6的分泌。结论:1.SCI后,小胶质细胞中HO-1的表达水平与小胶质细胞数量占比密切相关;2.LV-HO-1在体外可高效感染小胶质细胞;3.LV-HO-1感染的小胶质细胞过继转移,可抑制促炎因子分泌、减少炎症细胞浸润、减轻脊髓组织的病理损伤和促进大鼠运动功能恢复。4.HO-1过表达通过上调小胶质细胞AMPK信号通路调节脊髓神经炎症。
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