研究背景心房颤动(atrial fibrillation,房颤)是临床上最常见的心律失常之一。房颤可引起患者心悸,诱发心力衰竭,还可引起动脉栓塞(尤以脑栓塞危害最大)。房颤的社会经济负担重大,而目前临床上尚无有效的治疗手段,因此对其发病机制的深入了解将有助于该病的治疗。多数房颤发生于一些器质性心脏病患者,如瓣膜性心脏病、高血压病、冠心病、心肌病等。这类房颤被称为获得性房颤。此类房颤的发生多有一定的心脏病理改变,但是有许多有着同样疾病的个体却没有发生房颤,说明其也存在一定的遗传易感性。例如台湾学者发现minK(KCNE1)基因38G等位基因在有房颤危险因素的患者中易引起房颤。目前,家族性房颤致病基因的研究已取得较大进展,已明确的相关基因多与钾离子通道有关。这也给获得性房颤的研究一定的启示。缓慢型延迟整流性钾流(IKs)与快速型延迟整流性钾流(IKr)是心肌细胞复极的主要电流,已经明确,如果这两种电流功能减弱可引起长QT综合征(LQTS),而功能增强可使复极加快,有效不应期缩短,形成房颤。IKr通道由HERG+KCNE2基因编码,Hong等对一房颤家系进行研究发现位于第7号染色体7q35-36上的HERG基因的一种突变(N588K)可同时引起房颤和短QT综合症。总之,我们有理由认为房颤与IKr密切相关。所以本课题拟以上海市新华医院心内科病人为研究对象,从Hapmap公布的海量数据中挑选符合要求的标签SNP,用少量的标签SNP覆盖比较大的基因区段,探讨HERG遗传多态性与获得性房颤的关系。研究目的1、探索HERG基因对获得性房颤发病的贡献,为房颤的治疗和新药物的开发提供新的靶点。2、探索HERG基因多态性与其他因素的交互作用,更好的解释内因和外因的共同作用促使疾病的发生。3、提供汉族HERG基因各SNP位点频率数据,这些数据将为其他民族房颤流行病学研究提供可比较的基线数据,为房颤的防治提供依据。材料与方法采用以医院为基础的1∶1配比病例对照研究,选定HERG基因的4个tagSNP进行关联分析。病例组来自2007年4月1日至2008年2月31日入住上海新华医院心内科的房颤病人,诊断标准为:有房颤病史或心电图上P波消失,代之以频率为350-600次/分、形状大小不同、间隔不均匀的f波,QRS波群间距离绝对不规则。排除标准:甲亢患者、年龄小于65岁无原因的孤立性房颤患者和家族性房颤患者。最后得到符合标准病人。对照组选取与房颤病例来自同一病区但无房颤病史及心电图无房颤表现者,最终得到267个对子,匹配条件:性别相同、年龄相差不超过5岁、基础性心脏病病情相似(心瓣膜病)。抽取血样,ACD抗凝,应用酚-氯仿法抽提基因组DNA,应用Beckman公司SNPStream技术平台,对所有的选定的SNP进行分型,确定各位点的遗传模型,采用多元Logistic回归分析各位点以及其他因素对房颤的作用,并应用Haploview4.0软件进行推断,以期发现有意义的单倍型,还利用MDR软件研究遗传多态性与环境之间交互作用对房颤发病的影响。研究结果对照组除左房内径比房颤组小(P＜0.001),其他情况与房颤组匹配较好。经检验,所有位点均符合Hardy-Weinberg平衡。分析发现:rs1805120(位于HERG第六外显子)的基因型和等位基因频率在两组间的差异均有统计学意义(P=0.038和P=0.017)。在显性模型中,发现TT基因型可增加房颤的患病风险,OR=2.16(95%CI:1.22-3.85,P=0.0070),经Bonferroni方法校正后仍有统计学意义。按左房大小进行分层发现两层OR非同质,在左房增大的研究对象中OR=6.29(95%CI:1.43-27.78,P=0.004)。条件Logistic回归分析提示rs1805120位点HR=2.19(95%CI:1.21-3.95,P=0.0095),校正协变量后为3.55(95%CI 1.12-11.24,P=0.0319)。单倍型分析未发现有意义的单倍型。MDR分析交互作用提示5因子模型为最佳模型,它们是左房内经、rs1805120、rs2968857、rs3807375和糖尿病。结论HERG基因中rs1805120位点可能与房颤的发生相关,TT基因型个体发生房颤的危险性可能会增大,特别是在左心房增大的研究对象中,此种关联更为显著。左房增大也可能增加房颤的发病风险。左房内径、rs1805120、rs2968857、rs3807375和糖尿病在促使房颤发生上可能存在一定的交互作用。