研究背景及目的:肺癌(lung cancer)是目前全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1],非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)是最主要的病理类型。化疗作为晚期肺癌常见且重要的治疗手段之一,及时、有效地对治疗疗效和预后进行评估是十分必要的。目前常采用胸部CT、胸片、PET/CT等影像学检查,从肿瘤直径的改变评估化疗疗效,但治疗后短期内肿瘤大小变化不明显,且不能对早期肿瘤内部病理生理变化进行评估,使其对早期疗效监测的应用受限[2]。此外,胸部CT及胸片等检查均具有辐射性,不适宜长期多次检查,PET/CT因其价格昂贵,不宜普及。对于肺癌患者的预后评估通常结合临床特征、治疗方式和治疗疗效等综合进行。近年来,肺癌的分子生物学指标作为评估患者预后方法之一越来越受到重视,因临床上操作简便,易于随访观察,且敏感性及特异性较高,为肺癌患者预后分析提供了新的途径[3-6]。弥散加权磁共振(diffusion weighted imaging,DWI)是目前唯一能在体检测生物组织中水分子微观运动的功能成像技术,广泛应用于脑、肝脏、胰腺及前列腺等各种实体器官检查[7-9]。表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)是DWI上水分子弥散运动的总和,能反映整体组织结构内部水分子弥散特征,能对早期肿瘤内部病理生理变化进行评估。有研究发现,在有效的抗肿瘤治疗后,肿瘤内部水分子弥散运动在早期就发生了明显变化,ADC值有希望作为DWI上特异性定量指标来评估肿瘤化疗的早期疗效[10]。迄今,ADC值与预后相关分子生物学指标的相关性研究较少[11],且为小样本研究。当前,对于ADC值能否作为晚期NSCLC患者早期疗效监测及预后评估的指标尚存在争议[12]。因此,本研究拟采用弥散加权磁共振检查,动态观察晚期NSCLC患者化疗前后病灶水分子弥散运动的变化,定量分析化疗前后肿瘤ADC值及最大径、最小径的变化率,同时结合治疗前ADC值,分析其与血清癌胚抗原(cancer embryo antigen,CEA)、组织中的Ki67、甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor 1,TTF-1)以及表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)多种预后相关分子生物学的相关性,探讨ADC值作为晚期NSCLC患者早期疗效监测及预后评估指标的可行性,以期为临床肺癌化疗早期疗效监测及预后分析提供新的思路。研究方法:第一部分:按照入组标准纳入研究对象,分别在化疗前、第1周期及第2周期化疗结束后行DWI检查,测量目标病灶的ADC值、最大径及最小径,根据实体瘤疗效评价标准1.1(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)[2],以肿瘤第2周期化疗结束后相对于治疗前肿瘤直径的变化为标准,把完全缓解(complete response,CR)和部分缓解(partial response,PR)定义为化疗有效组,疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)为化疗无效组。分别比较化疗有效组及无效组治疗前后的ADC值、ADC值变化率、最大径和最小径变化率是否有统计学差异,并绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)。第二部分:收集2015年4月至2016年9月间就诊于西南医院,且符合纳入排除标准的NSCLC患者,对入选者在诊断后1周以内行DWI检查,并对其临床特点(如性别、年龄、吸烟史、病理类型、分期等)、血清CEA水平、病理切片中组织的免疫组化、基因检测结果作回顾性分析,比较ADC值与血清CEA、组织中Ki67、TTF-1、EGFR表达水平的差异,分析ADC值与上述不同预后分子生物学指标之间的相关性。研究结果:第一部分:1.入组患者基本情况共入组NSCLC患者21例,其中鳞癌7例,腺癌14例。按RECIST1.1标准,有效组共6人,均为PR,无效组共15人,其中SD有11人,PD有4人。两组在性别、年龄、吸烟史、病理类型、分期等一般资料上无统计学差异(P均>0.05)。2.NSCLC患者化疗前、后的ADC值的变化2.1化疗前,有效组ADC值为1.03±0.13×10-3 mm2/s、无效组ADC值为1.07±0.18×10-3 mm2/s,两组间比较无统计学差异(t=0.530,p=0.602)。2.2在第1周期和第2周期化疗结束后,有效组及无效组两组之间的ADC值均存在统计学差异(t=-2.442,p=0.025;t=-3.757,p=0.001),且有效组ADC值明显高于无效组。2.3与化疗前及第1周期化疗结束后的ADC值相比,有效组第2周期化疗结束后ADC值明显增加,有统计学差异(F=4.812,P<0.05);而无效组在化疗前后ADC值之间并没有统计学差异(F=0.299,p>0.05)。3.NSCLC患者化疗后的ADC值变化率、最大径及最小径的变化率的比较3.1在第1周期化疗结束后,有效组及无效组的最大径及最小径的变化率并无统计学差异(t=-1.736,p=0.099;t=-0.812,p=0.427),但有效组的ADC值变化率明显高于无效组,差异有统计学意义(t=-1.820,p=0.040)。3.2在第2周期化疗结束后,两组的最大径、最小径变化率及ADC值变化率均有明显的差异,有效组变化率均高于无效组(t=-4.368,p=0.000;t=-3.003,p=0.007;t=-2.922,p=0.009)。4.NSCLC患者化疗后ADC值变化率的受试者工作特征曲线(ROC)分析4.1在第1周期化疗结束后ADC值变化率的ROC曲线中,以ADC值升高程度不低于11.80%作为评判化疗是否有效的标准时,敏感性为83%,特异性为67%。4.2在第2周期化疗结束后ADC值变化率的ROC曲线中,其中以ADC值升高程度不低于24.78%作为评价指标时,诊断化疗是否有效的敏感性为67%,特异性为93%。4.3以第2周期化疗结束后ADC值变化率评估化疗疗效优于第1周期化疗结束后(AUC=0.822 vs AUC=0.722)。第二部分:1.入组患者基本情况共纳入NSCLC患者39例,其中男性31例,女性8例;鳞癌17例,腺癌22例;病理分期为Ⅰ期的有2例,Ⅱ的有4例,Ⅲ和Ⅳ期分别为19、14例。ADC值在不同性别、年龄、吸烟史、病理类型及分期的NSCLC患者中无统计学差异(P≥0.050)。2.NSCLC患者ADC值与分子生物学预后指标表达水平的差异比较ADC值在不同血清CEA、组织中Ki67、TTF-1、EGFR表达水平的患者中存在差异,有统计学意义:较低血清CEA水平的患者ADC值较高,较高血清CEA水平的患者ADC值则偏低(P<0.01);Ki67<10%的患者ADC值较高,Ki67>10%的患者ADC值较低(P<0.01);TTF-1阴性的患者ADC值较高,TTF-1阳性的ADC值较低(P<0.01);EGFR突变型患者的ADC值比野生型低(P=0.01)。3.NSCLC患者ADC值与预后分子生物学指标之间的相关性分析ADC值与血清CEA、组织中Ki67、TTF-1、EGFR均存在负相关(相关系数分别为r=-0.77,P=0.01;r=-0.58,P=0.01;r=-0.47,P=0.003;r=-0.40,P=0.012)。结论:1.NSCLC患者化疗前、后ADC值变化与化疗疗效相关,ADC值增高常提示化疗有效。2.ADC值变化率可作为第1周期化疗结束后早期化疗疗效监测治疗指标,ADC值变化率、最大径及最小径的变化率,均可作为第2周期化疗结束后化疗疗效监测治疗指标。提示DWI可能成为NSCLC患者化疗早期疗效新的评估方法。3.ADC值与NSCLC患者的预后分子生物学指标血清CEA、组织中Ki67、TTF-1、EGFR之间均存在负相关。提示ADC值可能成为NSCLC患者预后评估的指标之一,DWI在NSCLC患者预后评估方面可能具有重要价值。