RIG-Ⅰ介导的天然免疫反应是宿主抗病毒的重要防御机制。模式识别受体(PRR) RIG-Ⅰ分布在细胞质中，当病毒感染宿主细胞之后，RIG-Ⅰ通过其C末端特异性地识别并结合病毒的病原相关分子模式(PAMP)，主要是带有5’-pPP的RNA(包括ssRNA和dsRNA)和短的dsRNA，导致其自身发生ATP依赖的构象改变，释放出N端的CARDs结构域。活化的RIG-Ⅰ和定位于线粒体外膜上的VISA通过CARD结构域之间的相互作用结合在一起，激活VISA，活化的VISA继续招募下游的信号蛋白，如TRAF3/6、TRADD、TANK蛋白等，在线粒体上形成一个以VISA为中心的信号复合体，磷酸化激活TBK1和IKK，最终导致NF-κB和IRF3/7的活化入核并结合到IFNβ基因的调节区，调节IFNβ的转录表达。　　RIG-Ⅰ介导的信号通路在宿主的天然免疫反应中的重要地位，要求宿主细胞必须能够对RIG-Ⅰ信号通路进行严密的调控，以免造成细胞自身的损伤。目前对RIG-Ⅰ信号通路调控的研究主要集中在2个方面:①宿主细胞蛋白对RIG-Ⅰ信号通路的调控，包括正调控和负调控。TRIM25蛋白是一种E3泛素连接酶，能够特异的和RIG-Ⅰ的CARD区相互作用，介导RIG-Ⅰ的CARD区的Lys172发生Lys63连接的泛素化，促进RIG-Ⅰ与VISA的结合，正调控RIG-Ⅰ信号通路。但另外一种E3泛素连接酶RNF125则能够介导RIG-Ⅰ的N端部分发生Lys48连接的泛素化，导致RIG-Ⅰ的泛素化降解，负调节RIG-Ⅰ信号通路。此外，负调控RIG-Ⅰ信号通路的细胞蛋白还有DUBA、CYLD、SIKE、SHP1等。②病毒蛋白对RIG-Ⅰ信号通路的调控。如A型流感病毒编码的非结构蛋白NS1，它可以特异性的结合RIG-Ⅰ，抑制其功能。丙型肝炎病毒HCV的NS3/4A具有蛋白酶活性，能够特异的从Cys508位氨基酸残基切断VISA，使VISA从线粒体上脱离，从而失去信号转导的能力。　　大量的研究表明，在RIG-Ⅰ信号通路的调控中，蛋白的磷酸化修饰发挥着非常重要的作用，例如我们实验室最近发现的蛋白激酶CK1γ1通过磷酸化p65的Ser536，使其发生CUL2和COMMD1介导的泛素化降解，从而抑制RIG-Ⅰ信号通路;IKK复合体磷酸化IκB，使IκB发生泛素化降解，活化NF-κB入核，启动IFNβ基因转录;活化的TBK1磷酸化转录因子IRF3/7，形成IRF3/7同源或异源二聚体，入核，促进IFNβ基因转录。　　但是，目前关于RIG-Ⅰ信号通路蛋白去磷酸化调控的研究还不是很深入。通过前期的荧光素酶报告基因筛选，我们发现磷酸酶Cdc25A能抑制RIG-Ⅰ信号通路。Cdc25A是一个双特异性的磷酸酶。已有的研究表明，Cdc25A与细胞周期的调控、细胞增殖、肿瘤发生和预后不良等密切相关，但Cdc25A对天然免疫调控的研究目前还没有文献报道。　　我们的研究表明，过表达Cdc25A显著的抑制了仙台病毒SeV和A型流感病毒RNA诱导的IFNβ启动子的激活。荧光素酶报告基因分析发现Cdc25A能够抑制RIG-Ⅰ、VISA和TBK1等蛋白诱导的IFNβ启动子的激活，但却不影响IRF3诱导的ISRE启动子的激活和p65诱导的NF-κB启动子的激活，这也就暗示Cdc25A可能是作用于TBK1水平负调控RIG-Ⅰ信号通路，进一步的研究发现，Cdc25A能够抑制TBK1和IRF3的磷酸化，表明Cdc25A对RIG-Ⅰ信号通路的调控可能与其磷酸酶活性有关。免疫共沉淀实验证明Cdc25A可以结合RIG-Ⅰ、VISA和TRAF6，并且Cdc25A能够抑制VISA和TBK1、MITA等蛋白的相互作用，因此我们推测，Cdc25A可能是通过与RIG-Ⅰ信号通路的蛋白发生特异性的结合，进而影响了VISA信号复合体的组装，抑制RIG-Ⅰ信号通路。同时我们发现，Cdc25A与RIG-Ⅰ N端CARDs结构域的结合能力明显强于全长的RIG-Ⅰ，这提示我们，Cdc25A可能是通过竞争性的结合CARDs结构域，抑制了RIG-Ⅰ、VISA等蛋白形成信号复合体。　　综上，我们提出了Cdc25A负调控RIG-Ⅰ信号通路可能的分子机制:Cdc25A可能通过竞争性的结合RIG-Ⅰ和VISA蛋白的CARDs结构域，干扰VISA信号复合体的组装，进而抑制TBK1的磷酸化，负调控RIG-Ⅰ信号通路，同时，Cdc25A的磷酸酶活性也可能直接作用于TBK1，抑制TBK1的磷酸化，下调RIG-Ⅰ信号通路。