应激是指机体在受到各种因素刺激时所出现的非特异性的全身反应。应激源可以刺激机体引发应激反应，释放激素和其他细胞因子，促进机体适应刺激；然而，当应激过度或机体不能适应调节时，则会产生有害的病理生理学改变。大脑是应激作用的主要靶器官之一，动物研究已发现应激可以诱导脑部结构和功能的改变，如神经细胞结构的改变，动物认知、行为的改变等。现代自然、社会环境中，个体与各种应激因素相接触，如寒冷、酷热、潮湿等外部环境理化因素；营养缺乏、感觉剥夺等个体内环境因素；还有如竞争失败、丧失亲人等心理社会环境因素。因此研究慢性复合应激对机体的影响尤其是对心理和认知功能的影响则显得极为重要。以往研究表明：慢性复合应激能够对机体多系统尤其是中枢神经系统（central never system, CNS）产生损伤作用，其可能机制包括影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA）、影响谷氨酸（glutamine, Glu）及其受体的释放、影响突触结构及其可塑性等。小胶质细胞是中枢神经系统的一个重要的免疫驻留细胞，已有文献报道持续活化的小胶质细胞能够产生大量的炎性因子从而对神经元的代谢、关键蛋白的表达以及神经元的存活产生影响。研究显示内外部环境的微小改变即能刺激并导致小胶质细胞活化从而对中枢神经系统产生影响。基于此我们推测，小胶质细胞活化可能也在慢性复合应激致学习记忆损伤中发挥重要作用。目的：通过建立大鼠慢性复合应激动物模型，研究慢性复合应激对大鼠学习记忆能力的影响及其机制，重点阐明小胶质细胞活化在慢性复合应激所致学习记忆损伤中的作用和分子调控机制，为慢性复合应激损伤的防治提供一定的实验依据。方法：1．建立慢性复合应激动物模型：40只断乳的SD雄性大鼠随机分为四组：对照组（Con）；慢性复合应激组（MStress）（禁食/禁水，昼夜颠倒，鼠笼倾斜45度，单笼孤独饲养，限制活动，4℃冷应激，20℃强迫游泳）；对照给药组（Con+Mino）；慢性复合应激给药组（MStress+Mino）。2．水迷宫检测大鼠的空间记忆能力，膜片钳技术检测大鼠海马离体脑片LTP诱导水平。3．免疫组织化学染色检测小胶质细胞活化状态；ELISA法检测细胞因子表达；TUNEL染色检测海马部位神经元细胞凋亡情况；Western Blot检测Erk1/2、GluR1等蛋白表达情况。结果：1．慢性复合应激能够诱导学习记忆能力降低通过给予动物7种不同的应激刺激建立大鼠慢性复合应激的动物模型，隐蔽平台实验结果显示，慢性复合应激组大鼠到达平台的潜伏期和对照组相比显著延长（P<0.05）；空间探索实验结果显示，慢性复合应激组大鼠在目的象限的探索时间和对照组相比显著缩短（P <0.05）；膜片钳技术检测发现慢性复合应激组大鼠海马离体脑片LTP诱导水平显著低于正常对照组（P<0.05）。2．慢性复合应激能够诱导小胶质细胞活化和海马神经元细胞凋亡免疫组织荧光化学法观察发现，慢性复合应激组大鼠海马部位部分小胶质细胞胞体变粗，突触减少，呈阿米巴样，即活化状态，海马神经元细胞凋亡增加。统计结果发现慢性复合应激组小胶质细胞活化数量和海马神经元细胞凋亡数量与对照组相比显著增加（P <0.05）。ELISA法检测结果发现慢性复合应激组炎性因子TNF-α、IL-1β表达水平显著高于对照组（P<0.01）。3．慢性复合应激能够诱导海马p-Erk1/2、GluR1表达水平的降低Western Blot检测结果发现，慢性复合应激可导致大鼠海马p-Erk1/2表达水平降低，GluR1表达降低（P <0.05）。4.抑制小胶质细胞活化能够降低其相关炎性因子的表达并逆转海马p-Erk1/2、GluR1表达的改变。给予米诺环素干预后，小胶质细胞活化水平受到显著抑制（P <0.05），其炎性因子TNF-α、IL-1β表达水平也显著降低；经Western Blot检测发现p-Erk1/2、GluR1表达水平均显著恢复（P <0.05）；5.抑制小胶质细胞活化能够保护海马神经元细胞，并提高海马LTP诱导水平及大鼠的学习记忆能力。给予米诺环素干预后，慢性复合应激大鼠海马神经元细胞凋亡数量显著减少；海马离体脑片LTP诱导水平较单纯慢性复合应激组显著升高（P<0.05）；水迷宫实验检测大鼠空间记忆能力显著高于慢性复合应激组（P<0.05）。结论：1、慢性复合应激能够导致大鼠海马神经元凋亡及突触可塑性改变，并导致学习记忆能力降低。2、慢性复合应激可能通过激活小胶质细胞从而诱导海马神经元的凋亡，影响学习记忆能力。3、活化的小胶质细胞可能通过抑制海马神经元Erk1/2磷酸化水平和GluR1的表达，从而抑制LTP的诱导水平；同时通过抑制海马神经元Erk1/2磷酸化水平诱导海马神经元凋亡，最终影响学习记忆能力。