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目的:脓毒症引起的脑损伤会增加患者的死亡率,并导致认知障碍,目前仍缺乏有效的治疗方法。近年来,有研究表明二甲双胍具有抗炎、改善认知功能等作用,但二甲双胍是否能改善脓毒症相关性脑病目前尚不清楚。本课题通过盲肠结扎和穿刺技术(cecal ligation and puncture,CLP)建立脓毒症模型,以研究二甲双胍对脓毒症相关性脑病(sepsis-associated encephalopathy,SAE)的可能影响和作用机制。方法:1.通过CLP建立脓毒症模型,把小鼠随机分为5组:Sham组、CLP组、CLP+Met组、CLP+vehicle 组、CLP+Met+LY 组;2.通过比较小鼠的存活率、脑含水量、血脑屏障的通透性,以明确二甲双胍的保护作用;3.通过酶联免疫吸附试验(enzyme-libked immunosorbent assay,ELISA)方法测定各组小鼠血清中白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平;4.通过黄嘌呤氧化酶法测定小鼠血清及脑组织中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,通过硫代巴比妥酸法测定小鼠血清及脑组织中丙二醛(malonic dialdehyde,MDA)的含量;5.通过Morris水迷宫(morris water maze,MWM)测试评估小鼠的学习和记忆能力;6.通过TUNEL法和免疫荧光法检测大脑皮质、纹状体和海马神经元细胞的凋亡情况;7.通过蛋白免疫印记方法检测磷酸化的蛋白激酶B(p-protein kinase B,p-Akt)的表达。结果:1.通过比较生存率发现:Sham组没有小鼠死亡,CLP组和CLP+vehicle组小鼠存活率明显下降,CLP+Met组较CLP组存活率显著提高(P<0.05);2.与Sham组相比,CLP组和CLP+vehicle组小鼠脑含水量和EB值显著增加,二甲双胍给药后可减轻脑水肿、降低EB值(P<0.05);3.与Sham组相比,CLP组和CLP+vehicle组小鼠IL-6、IL-lβ、TNF-α水平显著增高,二甲双胍给药后可降低脓毒症小鼠血清中IL-6、IL-1β、TNF-α水平(P＜0.05);4.与Sham组相比,CLP组和CLP+vehicle组小鼠MDA含量增加、SOD活性降低,二甲双胍给药后脓毒症小鼠血清和脑组织中SOD活性显著增加、MDA含量降低(P<0.05);5.与Sham组相比,CLP组、CLP+vehicle组小鼠的定位巡航及空间探索能力均下降,二甲双胍给药后可提高脓毒症小鼠的定位巡航及空间探索能力,而CLP+Met+LY组小鼠较CLP+Met组小鼠定位巡航及空间探索能力下降(P<0.05);6.与Sham组相比,CLP组、CLP+vehicle组小鼠大脑皮质、纹状体和海马神经元细胞的凋亡率增加,二甲双胍给药后可改善脓毒症小鼠神经元细胞的凋亡情况,而CLP+Met+LY组小鼠较CLP+Met组小鼠神经元细胞的凋亡率增加(P＜0.05);7.与CLP组相比,CLP+Met组小鼠大脑皮质中p-Akt含量增加,而CLP+Met+LY组小鼠较CLP+Met组小鼠p-Akt水平显著下降(P<0.05)。结论:1.二甲双胍可提高脓毒症小鼠的生存率,减轻脑水肿,保护血脑屏障,提高认知功能。2.二甲双胍可降低脓毒症小鼠血清中的IL-6、IL-1β、TNF-α水平,改善氧化应激。3.二甲双胍可减少脓毒症引起的大脑皮质、纹状体和海马神经元凋亡。4.二甲双胍可能通过激活PI3K/Akt信号通路改善脓毒症脑损伤。