microRNA多功能纳米诊疗体系的构建与研究

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microRNAs(miRNAs)是一种重要的细胞调控分子,在一系列生命过程中发挥重要的调控作用,尤其是肿瘤的发生,因此miRNAs可作为一种有效的疾病诊断和预测的标记物,对miRNAs的分析检测是生物功能研究、疾病诊断以及相关基因药物开发的关键技术。但由于其序列短、家族同源性高、含量少、在细胞中表达丰度低,因此设计构建高灵敏高选择性的miRNA检测体系,是当前miRNA检测技术的发展热点。基于此,我们设计构建了一系列miRNA多功能检测探针,经不同信号放大手段,用于癌症相关miRNA细胞内外灵敏检测与成像,为癌症的早期诊断提供可靠而有效的新方法,同时构建多功能化纳米复合诊疗体系,实现肿瘤的有效诊断与高效治疗。具体包括如下工作:1.基于Au-DNA条码技术及酶辅助链循环的高灵敏性miRNA检测策略:利用DNA生物条码技术,以短单链DNA报告探针替代目标miRNA,形成一种“一对多”模式,实现目标miRNA的高灵敏性、选择性检测。合理设计双组份DNA链修饰的Au纳米粒子,在有目标miRNA存在的情况下,与单组份DNA链修饰的磁珠粒子通过杂交反应,形成三明治结构,并辅以剪切酶辅助的链循环信号放大过程,实现荧光信号的指数放大,用于目标miRNA-21的检测。在最优检测条件下,指数信号放大系统在6个数量级下展现了极好的线性,检测限较低。这种检测手段在检测HeLa细胞提取液时同样可行。2.基于Au-DNA水凝胶自组装纳米检测探针的胞内miRNAs多元检测成像:设计了一个以DNA包裹Au纳米颗粒与其相对应的荧光修饰的DNA互补链探针杂交,形成多孔水凝胶纳米颗粒,负载发夹结构DNAzyme链及金属离子,构建miRNA分析检测体系,用于细胞内的多元miRNAs成像检测。通过粘性末端链置换反应与发夹DNAzyme辅助的目标miRNA循环双重信号放大过程,实现检测信号的放大。该体系可对肿瘤细胞内的三种miRNAs进行成像检测,并根据细胞内荧光强度的差异对不同种癌细胞与正常细胞进行区分,基于此项研究,愿能为早期癌症提供高精度、高灵敏度的诊断方法。3.基于CuS@mSiO2-Y/ATP(DOX)纳米探针的胞内miRNAs多元成像检测与化疗-PTT协同治疗:构建了一种Y型DNA结构检测探针,修饰于负载了ATP/DOX的CuS@mSiO2纳米颗粒表面,实现细胞内miRNA的灵敏检测成像与肿瘤的化疗-PTT协同治疗。该体系以内源性miRNA为引发剂、内源性及外带ATP为驱动力,实现了细胞内的miRNA多元成像检测,且无需二次转染催化剂,毒性低。该体系可实现两种miRNA的同时检测,提高早期诊断的准确性,为癌症的早期诊断提供可靠而有效的方法,同时可进行止常细胞与不同种癌细胞的有效区分。基于CuS纳米颗粒的光热与光声性质,该体系可实现肿瘤部位的光声成像以及肿瘤细胞的化疗-光热协同治疗的高效治疗。4.多功能化MoS2/Cu1 8S纳米诊疗体系在肿瘤多模式成像检测及治疗中的应用:设计了一种由AS1411和PEG共同修饰的MoS2/Cu1.8S纳米复合体系,并负载miRNA检测探针与化学药物DOX,实现体内外肿瘤细胞的光致发光成像、光声成像和光热成像三模式影像学诊断,胞内miRNA检测成像,以及化疗-PTT协同治疗的肿瘤高效治疗与有效消除。
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