癌症的免疫治疗是继传统手术、放疗、化疗之后的一种革命性的癌症治疗方法,它将人们的思维方式从直接摧毁癌细胞转变为通过激活宿主的抗肿瘤免疫反应来识别和攻击癌细胞。许多触发免疫反应的免疫调节剂被开发并应用于癌症免疫治疗。但是,直接将常见的免疫调节剂注射到人体内,容易引起过度的免疫反应,危害极大。因此,开发诱导可控免疫反应的功能型的免疫调节剂,对癌症免疫治疗具有重要意义。纳米技术为开发功能型的免疫调节剂提供了良好的基础。与传统的纳米医学相比,纳米给药系统在癌症免疫治疗方面有以下优势。1)人们可以根据需要将药物运送到容易被纳米颗粒靶向的免疫细胞和免疫组织中。2)可以通过修饰纳米药物载体来调节纳米颗粒与免疫细胞或免疫器官之间的相互作用。3)纳米药物载体可以改善药物的药理特性,防止药物的过早释放和降解。4)纳米颗粒可以被设计成特异性响应的纳米药物载体,实现纳米颗粒的靶向给药,减少脱靶毒性。5)纳米颗粒的靶向给药,结合可控和局部药物释放,可以实现免疫检查点抑制剂的剂量节省或仅在预期的作用部位激活免疫疗法,从而减轻免疫疗法非特异性的安全隐患。综上所述,发展基于纳米材料的功能性的纳米免疫调节剂,用于提高癌症的免疫治疗效果,降低治疗过程中的毒副作用是非常有前景的。本论文基于碳酸钙、DNA四面体、二氧化硅、金属有机框架等多种纳米材料,设计并制备了一系列具有生物相容性的功能纳米生物复合物用于提高癌症的免疫治疗效果,具体包括:1.发展了一种肿瘤酸性响应、钙离子协同的纳米免疫制剂协同促进T细胞的激活并增强癌症免疫治疗。当纳米免疫制剂到达酸性的肿瘤微环境时,碳酸钙纳米材料分解释放出免疫刺激剂(Cp G ODNs和IDOi)和钙离子。Cp G ODNs负责激活树突细胞成熟进而增加免疫原性激活T细胞。IDOi能抑制色氨酸到犬尿氨酸的催化氧化过程,从而防止T细胞的衰老和凋亡。由于免疫抑制微环境的复杂性,仅仅抑制一条免疫抑制的通路很难实现T细胞的重新激活。幸运的是,释放出的钙离子可以促进T细胞的激活和增殖,进而与免疫刺激剂协同作用确保强烈、持续的免疫响应的发生。活体实验表明,我们设计的钙离子协同的纳米免疫制剂可以明显地抑制肿瘤的发展并由于长时间的记忆效应防止肿瘤的复发。这种免疫治疗的策略为临床治疗肿瘤并防止其复发提供了可能性。2.发展了一种功能化的DNA四面体纳米免疫调节剂来特异性触发内质网应激以增强癌症的免疫治疗。纳米免疫调节剂可以通过与磺胺受体结合定位到癌细胞的内质网中。然后葡萄糖的消耗和活性氧(ROS)的产生会引起强烈的内质网应激反应,诱导免疫原性细胞死亡(ICD)暴露肿瘤免疫原,促进树突细胞成熟,刺激T细胞的增殖和浸润,进而强化肿瘤免疫治疗的效果。具备触发内质网应激功能的纳米免疫调节剂与免疫检查点抑制剂(α-PD-1)联合使用,对乳腺癌和黑色素瘤有显著抑制作用。3.发展了一种类似树突细胞的仿生纳米颗粒(DMSNs~3@HA),通过协同激活T细胞并打破其免疫“刹车”来改善免疫治疗的效果。DMSNs~3@HA由树枝状介孔二氧化硅纳米颗粒作为纳米载体,抗CD3和抗CD28模拟树突细胞来激活T细胞,抗PD-1阻断PD-1/PD-L1的通路,透明质酸特异性靶向肿瘤组织。当静脉注射时,同时具备T细胞激活剂和免疫检查点抑制剂的DMSNs~3@HA可以通过调控T细胞的行为引发强烈的抗肿瘤免疫响应,达到“1+1>2”的治疗免疫抑制型肿瘤的效果。这种具有生物相容性、肿瘤靶向和类似树突细胞的仿生纳米颗粒有望推进免疫抑制肿瘤的免疫治疗。4.发展了一种基于金属有机框架材料的化疗联合免疫治疗的策略用于乳腺癌的治疗。ZIF(DAC)-DOX中的阿霉素引起癌细胞发生ICD,进而引发三磷酸腺苷(ATP)的大量释放。在酸性和ATP存在的环境中,ZIF瓦解,其内部的亚胺键在酸性的肿瘤微环境中断裂,释放出地西他滨逆转癌细胞DNA甲基化,促进肿瘤的化疗。另外,发生ICD的癌细胞释放出大量的免疫原激起机体的免疫响应,从而招募更多的T细胞到肿瘤组织处,此时游离的地西他滨可以逆转T细胞的DNA甲基化,缓解T细胞耗竭和无能的状态。结合免疫阻断抑制剂,其引发的免疫响应预计可以对远端的肿瘤有非常好的抑制效果。