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大环内酯类抗生素以其抗菌谱广、副作用小、价格低等优点一直在临床上广泛应用。针对细菌耐药性及超级耐药菌问题,大环内酯类现已发展到第三代——酮内酯型抗生素,其代表药物为泰利霉素,也是全球唯一上市并用于临床的酮内酯类药物。但该药在IV临床研究中被发现具有较严重的肝毒性,限制了其临床应用。因此,研发新型的高效低毒的酮内酯型抗生素,是当前大环内酯类研究的热点之一。本论文基于现有报道的大环内酯类的构效关系,开展新型酮内酯型抗生素的设计、合成及活性研究,工作主要包括以下几个部分:(1)基于泰利霉素的结构,采用同系物法、生物电子等排等基本药物设计方法对其11,12位环氨甲酸酯环中N原子上的取代侧链进行替换修饰,包括侧链长度及侧链末端基团的替换,在脂肪长链中引入杂原子O或N,长链末端为脂肪烃、脂肪杂环、芳香环、芳杂环等,设计一系列共15个化合物SJ1-15,拟通过抗菌活性测试,考察侧链长度及末端基团变化对抗菌活性的影响;(2)以克拉霉素为起始原料,分别采用两条路线经羟基保护、酸水解、氧化等各6步反应均获得了关键中间体3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-O-10,11-脱氢-12-O-(咪唑羰酰基)-2’-苯甲酰基-克拉霉素(2)。路线1中酸水解脱除克拉定糖后,先将11,12位的羟基采用环碳酸酯的结构保护,再氧化C-3位的羟基,路线2则直接氧化C-3位的羟基。对比两条路线,路线1中C-3位羟基氧化反应选择性更强,避免11,12位羟基氧化等副产物生成,整体反应时间短、后处理简单、反应总收率高;(3)中间体2与各种胺经过亲核加成反应形成11-N上不同取代基的11,12环氨甲酸酯结构,再通过酯交换反应游离出C-2’位羟基,获得目标产物SJ1-15,并通过1H-NMR,HR-ESI-MS,IR进行了结构确证;(4)以克拉霉素和红霉素A为对照,采用二倍稀释法测试了部分目标化合物和中间体对B.subtilis 168、S.aureus USA300、E.coli DH5α、P.aeruginosa PAO1、A.baumannii ATCC19606的体外抑菌活性,结果显示化合物SJ4,SJ5,SJ6活性较好;(5)制备了克拉霉素一水合物的单晶,通过X-射线单晶衍射测定单晶结构,并进行了克拉霉素的1H-NMR,HR-ESI-MS,IR结构表征与解析。