背景：　　痴呆疾病已成为严重的公共卫生问题，不但严重影响老年人的晚年生活，并且给患者家属及社会带来沉重的心理和经济负担。其中阿尔茨海默病（AD）是中枢神经系统常见的进展性神经退行性痴呆疾病，是伴有脑部特殊病理生理改变的一种获得性、持续性及全面性认知功能障碍的临床综合征。路易体痴呆（DLB）是一种神经系统变性疾病，发病率在老年人群仅次于AD。错误折叠的蛋白在大脑中沉积的过程是AD与DLB最主要的病理改变，蛋白的沉积可引起广泛的毒性和炎性损伤，从而引起大脑功能不全和突触功能障碍。AD的主要病理特征除了神经元的凋亡和突触的减少，还包括胞体内由高度磷酸化的tau组成的神经原纤维缠结（NFTs），以及胞体外由β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑（SPs）。DLB特征性病理改变是在杏仁核、内嗅皮层、新皮层及脑干等部位广泛分布的路易小体（LBs）及路易轴突（LNs）。该病理改变是由α-突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集，并与异常代谢的脂质分子共同作用而形成。目前AD与DLB的分类诊断主要依靠临床观察及量表，但仍存在遗漏和评价欠准确的缺点，因此需要特异性及敏感性较高的客观指标。生物标记物在DLB与AD的诊断和鉴别诊断中起着重要的作用。t-tau、p-tau181P、Aβ1-42及α-synuclein已分别公认为AD及DLB重要的病理生物标记物。脑脊液与脑细胞间隙直接联通，所以对脑脊液中病理改变的相应化学成分的检测可直接反映大脑的病理改变，具有经济易行，安全可靠的特点，是理想的检测途径。而钙稳态失衡是神经变性改变及认知损害的重要病因，视锥蛋白样蛋白-1（VILIP-1）作为一种神经钙传感蛋白，与钙离子所致的脑部损伤密切相关，已经通过脑损伤模型的大规模基因测序分析被确认为神经损伤标记物。与特异性较强的脑脊液病理标记物不同，脑脊液中的VILIP-1被认为更直接的与脑部损伤程度相关，并且可以更好的反映认知损害程度。研究显示脑脊液中的VILIP-1异常升高并具有识别AD的临床应用价值，因此脑脊液VILIP-1被认为是AD的新型生物标记物。　　目的：　　本研究的主要目的是探讨AD与DLB患者脑脊液中的各生物标记物（包括神经损伤标记物 VILIP-1及已确定的病理生物标记物 t-tau、tau181P、Aβ1-42及α-synuclein）的浓度改变模式，及以上生物标记物脑脊液浓度在AD的诊断及AD与DLB鉴别诊断中的应用效能。　　方法：　　本研究共纳入32例DLB患者、61例AD患者和40例对照者，行腰椎穿刺术收集脑脊液样品。应用简易智能状态量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、临床痴呆评定量表（CDR）、日常生活能力量表（ADL）和神经精神症状问卷（NPI）评定患者认知功能及精神行为症状。脑脊液中VILIP-1、t-tau、p-tau181P、Aβ1-42及α-Synuclein的浓度均使用商品化的ELISA试剂盒检测。　　结果：　　（1）各脑脊液蛋白浓度改变模式：AD患者脑脊液中的 VILIP-1，t-tau和p-tau181P浓度显著高于DLB组及健康对照组（P<0.001），DLB组与健康对照组无显著差异（P>0.05）；DLB与AD患者的脑脊液中的Aβ1-42浓度显著低于健康对照组（P<0.001）；DLB组的脑脊液中的α-synuclein浓度显著低于AD组及健康对照组（P<0.001）。　　（2）AD组的ε4基因携带者频率较DLB（P=0.002）及健康对照组（P=0.006）显著升高，DLB组与健康对照组无统计学差异（P=0.744），且AD组的ε4基因携带者脑脊液Aβ1-42浓度显著下降（P=0.026）。（3）各蛋白及比值的诊断效用：在区分AD与健康对照者时，脑脊液中的VILIP-1具有较好的诊断准确率（AUC=0.902，P<0.001）。而VILIP-1/Aβ1-42的比值较单独使用VILIP-1时的诊断准确率更高（AUC=0.997，P<0.001），最佳敏感度为98.4％，特异度为97.5%。在AD的诊断中使用生物标记物浓度的比值（VILIP-1/Aβ1-42、t-tau/Aβ1-42及 p-tau181P/Aβ1-42）可以增加诊断的准确率、敏感度及特异度。在鉴别诊断AD与DLB时，脑脊液中的VILIP-1、t-tau、p-tau181P及α-synuclein也具有一定的诊断准确率（AUC为0.788～0.894，均P<0.05），而使用VILIP-1/Aβ1-42、t-tau/Aβ1-42及p-tau181P/Aβ1-42比值的AUC分别为0.752～0.849。与单独使用各生物标记物相比，在鉴别诊断AD与DLB时使用生物标记物浓度的比值（VILIP-1/Aβ1-42、t-tau/Aβ1-42及p-tau181P/Aβ1-42）未能增加诊断的准确率。　　（3）脑脊液中的VILIP-1与 t-tau、p-tau181P在AD、DLB及健康对照组有显著正相关（均P<0.05）。脑脊液中的VILIP-1与脑脊液α-synuclein在AD及健康对照组有显著正相关。脑脊液中的t-tau与p-tau181P浓度在AD、DLB及健康对照组有显著正相关（P<0.05）。　　结论　　（1）本研究中的AD患者具有典型的脑脊液tau及Aβ浓度改变模式，并且伴有载脂蛋白E（apolipoprotein，ApoE）ε4基因频率的升高。而DLB患者的脑脊液α-synuclein浓度明显降低，是本研究中DLB患者的特征性改变。神经损伤标记物VILIP-1在AD患者脑脊液中异常升高，并且在AD与DLB的鉴别诊断中显示出与t-tau、p-tau181P及α-synuclein相近的诊断效能，因此脑脊液VILIP-1在AD与DLB的鉴别诊断中具有一定的应用价值。　　（2）在AD患者与健康对照者鉴别时，脑脊液VILIP-1/Aβ1-42比值的总体诊断准确率、敏感度和特异度均明显高于单独使用生物标记物的诊断效能，提示联合使用生物标记物在区别AD与健康人群时具有非常显著的应用价值。　　（3）在AD与DLB患者的鉴别诊断中，使用脑脊液中的VILIP-1浓度或VILIP-1/Aβ1-42的比值作为鉴别诊断的指标，虽然仍然具有较好的总体诊断准确率，但敏感度及特异度仍未能满足临床所需的敏感度特异度均大于85%的建议标准。AD与DLB复杂的蛋白相互协调作用可导致两者在病理改变上的重叠及最终影响脑脊液浓度的诊断效能。　　（4）随着病程的进展，DLB与AD的病理改变可能趋向同化，提示早期检测脑脊液生物标记物具有非常重要的意义。考虑到AD与DLB的异质性，探索脑脊液中的VILIP-1、t-tau、p-tau181P、Aβ1-42及α-synuclein浓度改变模式是从多层面反映患者神经病理改变的重要策略。