【摘 要】
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2019年底爆发的新型冠状病毒肺炎（Coronavirus disease 2019,COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2）引起的一种急性传染病,主要症状为发烧、咳嗽和胸部不适,严重时还会出现呼吸困难甚至死亡。新型冠状病毒自爆发以来,已经有B.1.1.7（Alpha突变
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2019年底爆发的新型冠状病毒肺炎（Coronavirus disease 2019,COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2）引起的一种急性传染病,主要症状为发烧、咳嗽和胸部不适,严重时还会出现呼吸困难甚至死亡。新型冠状病毒自爆发以来,已经有B.1.1.7（Alpha突变株）、B.1.351（Beta 突变株）、B.1.617.2（Delta 突变株）和 B.l.1.529（Omicron突变株）,使原有疫苗有效性减弱,因此,迫切需要构建新的疫苗策略来提高应对多种SARS-CoV-2的突变株均产生较好的交叉中和作用疫苗。佐剂和抗原作为疫苗组成的重要组成部分,对疫苗的免疫效果至关重要。新佐剂对增强诱导的免疫效果至关重要。本研究旨在以金刚烷胺为免疫调节分子设计新型佐剂,优化原有新冠RBD（Receptor-binding domain,RBD）抗原,并揭示其免疫应答调节的机制并进行验证;同时评价疫苗对多种病毒株的交叉中和效果。具体来说,我们设计构建了以金刚烷胺为免疫调节分子修饰在YpFFG多肽骨架上的佐剂,使其通过非共价作用力,通过碱性磷酸酶控制组装启动使其在溶液中可以自组装成球形纳米颗粒佐剂AAS（Amantadine-assembled nanostimulator,AAS）。通过透射电镜、动态光散射、表面等离子共振等对多肽佐剂进行表征。金刚烷胺作为纳米刺激剂在球形纳米颗粒佐剂的最外层。然后通过转录组学的方法分析佐剂调节免疫应答的相关分子机制。分析表明,AAS在体内可激活RIG-I样受体（Retinoic acid-inducible gene I-like receptor,RLR）信号通路,进而增加Ⅰ型干扰素的表达。将两个单体RB3D经四个甘氨酸柔性肽作为linker,形成二聚体RBD。将AAS佐剂与二聚体RBD以5:1的质量比混合制成疫苗免疫小鼠,探究其对小鼠体内免疫效果的评价。结果表明,在免疫原性评价实验中,与铝佐剂加二聚体RBD组相比,AAS加二聚体RBD疫苗组显著增强RBD特异性体液免疫反应（IgG增强了 4倍,IgG2a增强了 3.5倍,IgG2b增强了 3倍,IgG3增强了 3.8倍和IgM增强了 1.3倍）。此外,相比于铝佐剂加二聚体RBD组,AAS组显著提高了二聚体RBD对不同SARS-CoV-2突变株的交叉中和作用,如Wuhan-Hu-1（武汉株增加了 9倍）、B.1.1.7（英国株增加了 15倍）、B.1.351（南非株增加4倍）和B.1.617.2（印度株增加了7倍）,表明AAS作为佐剂制备的新冠疫苗可以在小鼠体内显著增加疫苗引起的体液免疫应答水平,对多种新冠的突变株均有较好的交叉中和作用。总而言之,本研究揭示了金刚烷胺组装体佐剂AAS,通过激活RIG-I样受体（RLR）信号通路,激活宿主免疫系统,激活B细胞产生较强的抗体反应,增强抗原对不同SARS-CoV-2突变株的交叉中和作用,并在体内显示出较好的生物相容性。该研究工作为疫苗佐剂、新冠疫苗及其他疫苗的研发提供了新的思路和方向。
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