大部分物种（包括人类）都可以适应一定程度的应激和压力。机体在应激过程中通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis,HPA轴）释放糖皮质激素皮质酮（Corticosterone,Cort,又称为压力激素）来调控机体更好地适应环境变化,这对物种的生存与进化具有重要的意义。Cort通过糖皮质激素受体（Gluco Corticoid receptor,GR）可发挥胞核基因转录的慢效应和胞浆非基因转录的快效应。Cort在几分钟内迅速（通过非基因组依赖的快速信号通路）提高海马锥体神经元兴奋性,这是海马神经元的一种细胞可塑性。海马脑区的激活可以反馈抑制HPA轴,使Cort在应激后的一定时间内回落到正常水平,从而使机体可以适应一定程度的压力。但GR介导Cort快速提高神经元兴奋性效应的分子机制（非基因组依赖）却并不十分清楚。在本研究中,我们使用脑片膜片钳记录、条件性基因敲除/敲入小鼠、药理学和分子生物学等方法,探究了压力激素Cort快速提高海马锥体神经元兴奋性的分子机制。通过往离体脑片孵育液加Cort,我们发现Cort可以快速降低小鼠海马CA1锥体神经元后超级化电位（Afterhyperpolarization,AHP）,通过使后续动作电位发放时间变短增强神经元内在兴奋性。而抑制GR可以消除Cort的兴奋作用。Cort与GR结合之后很快（几分钟内）就改变了神经元的兴奋性,这显然是通过非基因组作用产生的快速效应。为了探究Cort通过GR如何启动下游快速信号通路来降低AHP从而提高神经元兴奋性,我们检测了GR的共激活子SRC3（Steroid Receptor Coactivator 3）的乙酰转移酶活性,结果发现结合Cort的GR明显增强SRC3乙酰化其胞浆底物钙调蛋白（Ca M）的能力。为了进一步探究SRC3是否参与Cort提高神经元兴奋性,我们一方面构建了Src3时空特异性敲除小鼠,另一方面我们采用药理学的方法抑制胞内SRC3,发现SRC3是Cort提高神经元兴奋性所必须的。为了确认乙酰化Ca M是否参与传递了Cort提高神经元兴奋性的信号,我们构建了乙酰化位点突变的3KR-Cam1条件性敲入小鼠。实验发现Ca M乙酰化位点的突变可以消除Cort引起的神经元兴奋性增强,表明乙酰化Ca M存在于Cort提高神经元兴奋性的下游快速信号通路中。进一步的机理研究发现:直接给细胞注射乙酰化Ca M可以抑制AHP,明显增加神经元兴奋性;并且这个效应可以被Kv7/M通道（调控AHP）抑制剂阻断,表明M通道可能参与了Cort快速提高神经元兴奋性的调节过程。综上,本研究揭示了压力激素Cort提高神经元兴奋性的快速非基因组机制:Cort通过GR-SRC3-AcCa M信号作用于M通道,通过抑制AHP从而快速提高神经元兴奋性。本研究结果丰富了机体适应压力的神经可塑性机制,同时为理解类固醇激素的非基因组效应提供了新的见解。