在过去的几十年里,纳米医学的发展部分解决了纳米载体从初始注射部位到肿瘤靶点的诸多障碍,从而增强化疗药物的癌症治疗效果。精心设计的纳米药物载体需要具备优异的血液相容性、特异靶向性、药物快速释放等特性,这些特性使得纳米药物在肿瘤治疗过程中提高治疗效果。聚乙二醇（PEG）和丙烯基两性离子聚合物是提高纳米药物载体血液相容性最有效的材料,在纳米药物载体的相关研究中起着至关重要的作用。然而,由于它们的不可酶降解和代谢性,不仅会降低药物的释放速度,而且会引起肿瘤和脱靶后健康脏器中的过度积累,造成系统毒性,从而导致药物治疗窗口较小、治疗效果欠佳等问题。基于两性离子多肽的酶可降解和生理代谢等特性,以其构建的模拟白蛋白的纳米药物载体有望获得更高安全性,而且可以利用多肽丰富的特性,如二级结构的转换和肿瘤微环境中特殊酶切等,进一步提高肿瘤治疗效果,这使得两性离子多肽有望成为智能纳米药物载体的更佳的选择。因此,本论文基于对白蛋白表面特性的模拟,制备并深入研究了负电荷偏置两性离子多肽阿霉素纳米载体,具体包括:1)以侧链保护的谷氨酸-赖氨酸二聚体（EK）与不同比例的侧链保护半胱氨酸（C）和少量的侧链保护天冬氨酸（D）共聚,获得P（EK-D-C）混聚多肽。脱保护后,通过马来酰亚胺基11烷酸（M）与半胱氨酸残基上巯基的点击反应,最后利用马来酰亚胺基11烷酸的脂肪长链的疏水作用包载疏水抗癌药物阿霉素（Dox）。研究结果表明,EK/D/C比率为4:0.6:1时,该纳米药物载体借助模拟白蛋白表面负偏置的电荷比率,使之具有稳定的粒径和优异的血液相容性、胰蛋白酶降解能力、以及弱酸肿瘤微环境下对唾液酸过表达的MCF-7肿瘤细胞的选择性抑制。2)以上述P（EK-D-C）混聚多肽为基础,利用半胱氨酸残基上巯基以形成还原敏感二硫键方式连接不同链长的巯基烷酸,并包载阿霉素。研究结果表明,EK/D/C比率为6:0.9:1的巯基12烷酸（MA12）修饰多肽[P(EK6-D0.9-C1MAl2)]具有最佳的纳米药物稳定性、高药物包载率（90%）和包载量（16.2%）,且保持了血液相容性、胰蛋白酶降解能力、以及弱酸肿瘤环境下对MCF-7肿瘤细胞的选择性抑制。并进一步赋予了纳米药物载体对肿瘤细胞过表达的还原性谷胱甘肽的还原响应药物释放能力,在与二级结构转换协同作用下,使得包载的抗癌药物阿霉素得以快速释放。体内抑瘤研究结果显示,P(EK6-D0.9-C1MA12)加载阿霉素的纳米药物具有优良的抑制MCF-7肿瘤的能力,而且没有明显的系统毒性。3)通过混聚,研究了含苯丙氨酸（F）负偏置两性离子多肽包载阿霉素纳米药物。结果表明,接枝马来酰亚胺基11烷酸的P(EK6-D0.9-F1.2-C1M)/Dox和仅含憎水苯丙氨酸的P(EK8-D1.2-F3.2-C1)/Dox纳米药物均具有良好的稳定性,和微酸性肿瘤微环境下对MCF-7肿瘤细胞的选择性抑制;而且能够被肿瘤微环境中过表达的组织蛋白酶B所酶切,加快阿霉素的释放。这说明在两性离子多肽体系中混合适量的苯丙氨酸就能够实现组织蛋白酶B的酶切响应,为进一步探索针对肿瘤组织的多功能两性离子多肽纳米药物载体奠定了基础。上述研究结果表明,基于两性离子多肽的仿白蛋白纳米药物载体不仅能够实现针对肿瘤微环境的多重功能设计,提高肿瘤治疗效果,而且能够通过组织中的正常代谢,进一步降低脱靶载体对健康器官的毒副作用。因此,以两性离子多肽为基础模拟白蛋白的纳米药物载体有望替代传统合成高分子的新一代抗肿瘤化疗纳米药物。