【摘 要】
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研究目的:胆汁酸由肝脏中的胆固醇代谢而来,在脂肪吸收、转运,胆固醇代谢以及维持肠道菌群稳态中起重要作用。胆汁酸通过肝肠循环维持体内的胆汁酸稳态。由于具有细胞毒性,正常生理条件下,肝脏的胆汁酸浓度很低。目前,对胆汁酸代谢的研究很多,但肝脏维持低浓度胆汁酸的调控机制并没有阐释清楚。溴结构域蛋白4（Brd4）是转录和表观遗传调控因子,我们构建了肝脏Brd4敲除小鼠,发现:正常饮食下,相对于野生型（WT）
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研究目的:胆汁酸由肝脏中的胆固醇代谢而来,在脂肪吸收、转运,胆固醇代谢以及维持肠道菌群稳态中起重要作用。胆汁酸通过肝肠循环维持体内的胆汁酸稳态。由于具有细胞毒性,正常生理条件下,肝脏的胆汁酸浓度很低。目前,对胆汁酸代谢的研究很多,但肝脏维持低浓度胆汁酸的调控机制并没有阐释清楚。溴结构域蛋白4（Brd4）是转录和表观遗传调控因子,我们构建了肝脏Brd4敲除小鼠,发现:正常饮食下,相对于野生型（WT）小鼠,肝脏Brd4敲除（CKO）小鼠呈现血浆胆汁酸含量增高,胆囊体积增大,肝脏胆汁淤积,以及肠道菌群改变等现象。高脂饮食下,CKO小鼠肝损伤加剧。我们进一步通过基因转录组测序以及后续验证实验发现:肝脏Brd4敲除通过下调Shp,促进胆汁酸合成经典途径中限速酶Cyp7a1的表达。这些研究工作将不仅阐释胆汁酸代谢的新机制,同时为胆汁淤积性肝病的致病机制、预防和治疗提供新的理论依据。研究方法:1.应用PCR和Western Blot技术鉴定小鼠基因型;2.通过Elisa技术分析小鼠血浆中各种生化指标的变化情况;3.应用H＆E和Masson染色技术分析小鼠肝脏病理情况并对纤维化面积进行相对定量统计;4.对小鼠粪便进行16S rDNA测序,分析Brd4敲除后肠道菌群的变化;5.对小鼠肝脏进行转录组测序,分析胆汁酸代谢相关基因变化情况,利用q PCR和Western blot技术对测序的结果进行验证。研究结果:1.肝脏Brd4敲除后胆囊体积增大,血浆中的胆汁酸含量明显升高;2.肝脏Brd4敲除造成肝功能受损,并伴有明显的肝纤维化;3.肝脏Brd4敲除能够增加高脂饮食小鼠的胆汁酸含量并加快肝损伤进程;4.肝脏Brd4敲除改变肠道菌群,增加了厚壁菌门/拟杆菌门比例;5.Brd4可能通过Fxr/Shp途径调控Cyp7a1表达以调节胆汁酸合成。结论:肝脏Brd4敲除降低了Shp的表达水平,增加了Cyp7a1的表达水平,从而促进胆汁酸的合成,胆汁酸含量异常增加会导致肝纤维化及肝功能受损。并且肝脏Brd4敲除能够加快高脂饮食小鼠的肝损伤进程。此外肝Brd4敲除能够改变肠道菌群,增加了厚壁菌门/拟杆菌门比例。因此,我们认为Brd4在维持胆汁酸稳态中起重要作用。
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