论文部分内容阅读
小细胞肺癌的预后因素目的1.大约百分之三十至四十的小细胞肺癌(SCLC)首次临床治疗时处于局限期,他们的中位生存期是15至20个月,大约百分之二十至四十的局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)患者生存期超过两年,这在小细胞肺癌已被认为是“长期”生存。在过去的几十年,在北美和其他国家,局限期小细胞肺癌患者的存活率已被证实有了一定程度的改善。综合疗法是治疗局限期小细胞肺癌的标准治疗方法,并能显著改善患者的生存。本研究试图探讨和界定已知及尚有争议的,影响局限期小细胞肺癌预后因素的重要性,特别是吸烟状况和治疗方案。2.在不同类型的肺癌中,小细胞肺癌预后最差;联合放疗和化疗是标准的治疗方法。然而,不同的治疗方法结果也各有不同;治疗过程中化疗药物的代谢速度和DNA损伤的修复,被认作是不同的原因。本研究在谷胱甘肽合成和DNA修复途径中,选择基因单核苷酸多态性标记的方法,以便进一步核实它们与小细胞肺癌患者生存的关系。材料和方法1.本项研究涉及1997年至2008年,在美国梅奥医院(Mayo Clinic),284例局限期小细胞肺癌患者的诊治和后续跟踪,分短期生存者(＜2年,163例)和长期生存者(＞2年,121例)两组,我们还根据患者自己的烟龄、确诊后戒断的时间等细分了五组。五组界定如下:(1)从未吸过烟及确诊前10年或更早就已戒烟,(2)戒烟3-9年,(3)戒烟1-2年,(4)确诊后戒烟,和(5)从未戒烟。吸烟的“剂量”或“强度”被定义为自我报告的每天包数(PPDs),以及吸烟史的长短及总的包/年数。按年龄,性别,吸烟史,体力状况评分(PS),肿瘤复发或进展以及治疗情况,用Cox比例风险模型等项为基础进行评估。2.用248例混合性(局限期加广泛期)小细胞肺癌(确诊时间为1997-2006年间)血液DNA,从49种基因进行单核苷酸多态性标记、谷胱甘肽和DNA修复途径的分型。我们选择了与谷胱甘肽途径相关的基因,即选择包括同工酶和膜结合转运蛋白相关的29种基因。从DNA修复途径选择了另外的20个基因,这些基因与肺癌或其他癌症的生存和治疗反应相关。使用Illumina GoldenGate custompanel定制设计基因型,即419个为单核苷酸多态性标记,其中,267个来自谷胱甘肽途径,152个来自DNA修复途径。基因转型率是由每一个单核苷酸多态性与Hardy-weinberg平衡评估后获得的。单核苷酸多态性与基因转型率低于95%,或不在Hardy-weinberg平衡中,或在本研究群体中是单一的情况,则不进行进一步分析。患者研究的描述性分析:由生存状态为指标对248例患者的临床特点进行了首次总结。为判断在基本遗传分析中是否需要变量调整,对临床变量是否与生存有关进行了评估。对每个变量我们都获得了卡普兰曲线,并使用Cox比例危险率回归方式。本研究在调整常规临床变量后,对患者生存进行了包括单核苷酸多态性、全基因以及单体型水平的相关分析。实验结果1.284例局限期小细胞肺癌患者的人口统计数据和临床资料,显示了两个对照组的年龄、性别、戒烟状态、复发或进展情况,化疗开始后一个月,加上放疗和预防性脑照射有很显著的生存差别。年轻患者的寿命更有可能超过两年。更多的妇女比男子存活期大于两年。两组间吸烟状况和年吸烟量无显著差异,然而戒烟显示出对于生存的积极影响。局限性小细胞肺癌患者的复发或进展缩短了治疗后的生存期。而两组间早期或晚期胸部放射治疗无显著差异,确诊后一个月就开始化疗时,更多的病人生存期超过两年。联合放化疗和预防性脑照射能改善预后,但不同的化疗组合对生存并没有表现出显著的影响。主要结果如下:(1)虽然在确诊出小细胞肺癌时,患者吸烟(既往或现吸烟者),和吸烟强度(包/年)都不是显著的生存预测项,相比继续吸烟者(没有戒烟),确诊后戒烟的病人死亡风险减少了50%(HR=0.50,95%CI0.36-0.77)。(2)胸部放射治疗和铂类药物为基础的化疗可显著延长生存的时间,但开始化疗或放射治疗的时间(确诊后一个月内或之后)对生存时间没有显著影响。(3)其他已知因素调整后,体力状况较差并不预示生存期更短。2.在成功的375个单核苷酸多态性基因分型中,在调整年龄、性别、肿瘤分期、治疗方式和吸烟史后,21个明显与生存有关。这21个多态单核苷酸,位于11个基因中(7个在谷胱甘肽、4个在DNA修复途径中)。依据所观察到的核苷酸多态性相关性,用全基因分析确认了11个基因中的3个:即GSS、ABCC2和XRCC1;经单体型分析,确定这三个基因的单体型组合以及基因所在位置。进一步分析确定了在GSS和ABCC2的几个单体型均与小细胞肺癌整体存活率显著正相关;而在XRCC1,我们数据库的5个单核苷酸多态性中,一个(rs100158)与增加小细胞肺癌的生存期相关,而另一个(rs2854510)与降低小细胞肺癌的生存期相关。结论1.这项研究证明了继续吸烟对生存的负面影响。因此,临床医师和所有医务工作者应大力鼓励患者戒烟。2.谷胱甘肽途径和DNA修复的基因遗传变异与小细胞肺癌治疗的结果有关。