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目的:探讨经治慢性乙型病毒性肝炎患者出现基因位点耐药时换用替诺福韦酯挽救治疗的临床疗效及安全性;了解不同耐药基因位点与不同乙型肝炎病毒DNA载量应用替诺福韦的临床疗效。方法:收集从2012年09月01日至’2015年09月30日就诊于浙江大学医学院附属第一医院乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)感染患者,从中选取HBV基因型耐药慢性乙型病毒性肝炎(ChronicHepatitisB,CHB)患者。根据2010年中国《慢性乙型肝炎防治指南》,制定纳入排除标准,按照标准共收集符合要求的CHB基因型耐药患者33例。收集患者的基础资料:一般人群特征(年龄、性别)、经治核苷(酸)类似物类(Nucleoside[acid]analogues,NAs)抗病毒药物的种类及剂量、确诊基因型耐药时(将此种情况定义为初始时)临床表现、耐药基因位点名称及位点数量、初始时血液学检查情况(乙肝病毒e抗原[Hepatitis B e antigen/HBeAg]、乙肝病毒 e 抗体[Hepatitis B e antibody/HBeAb]、乙肝病毒 DMA载量[HBV DNA]、丙氨酸转移酶[Alamine aminotransferase,ALT]、血清肌酐[Serum creatinine,SCr]、尿蛋白、肝胆脾彩色多普勒超声检查情况。确诊基因型耐药后,33例基因型耐药患者均接受富马酸替诺福韦酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate,TDF)单一药物治疗,并跟踪随访48周。随访过程中分别收集此33例CHB患者经过单一 TDF治疗后第12周、24周、36周和48周的临床表现、血液学检查情况(HBeAg、HBVDNA载量、ALT、SCr)、尿蛋白、肝胆脾彩色多普勒超声检查情况。回顾性分析此33例CHB患者单一 TDF抗病毒治疗48周,比较治疗前后第12、24、36、48周时HBVDNA水平、HBVDNA下降水平及累积下降水平,HBVDNA不可检测率及随访终点(第48周)时ALT复常率、HBeAg血清转换率、完全病毒学应答(Complete Virologic Response,CVR)率、病毒学突破及不良事件发生率。统计分析采用秩和检验及秩相关分析。结果:33例CHB患者均曾接受包括拉米夫定(Lamivudine/LAM)、替比夫定(Telbivudine/LdT)、恩替卡韦(Entecavir/ETV)、阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil/ADV)等NAs类抗病毒药物单一或联合治疗方案,并且存在一个和(或)多个不同基因位点耐药(1～4个位点,主要包括:173L、180M、181V、181T、184L、184A、184F、202G、204I、204V);经过跟踪随访,并对数据进行统计分析后,其中:(1)33例CHB患者换用单一 TDF治疗后在12～48周均取得了 CVR,100%达到常规病毒学不可检测,且在24周时即达到临床治疗效果;(2)33例CHB患者经单一 TDF治疗后由最初的肝功能损伤的临床表现转变为无不适症状,临床症状均较前明显改善;(3)18/21例患者换用单一 TDF治疗后ALT均降至正常,复常率达85.71%;(4)7/25例患者发生HBeAg由阳性转变为阴性,阴转率为28.00%,其中,4/25例患者发生HBeAg血清学清除,血清清除率为16.00%,3/25例患者发生HBeAg血清转换,血清转换率为12.00%;(5)5/33例患者经单一 TDF挽救治疗后,肝胆脾彩超检查显示肝脏形态学由初始时的肝脏实质炎症性超声改变转变为正常肝脏实质超声表现,提示肝脏炎症明显好转,好转率为15.15%;(6)初始HBVDNA水平越低越早实现病毒不可测(rs=0.39,P=0.03),即CHB患者初始病毒量越低越易早期产生病毒学应答,初始病毒量越高,达到CVR所需时间越长;(7)基因耐药位点数与病毒学应答时间的差异有统计学意义(rs=0.36,P=0.04);CHB患者基因耐药位点越多,达到CVR所需时间越长,耐药基因位点数越少,达到CVR所需时间越长;(8)33例CHB患者定期监测SCr、尿蛋白均无明显异常,其中有2例患者单一 TDF治疗48周后出现SCr轻度升高,经肾脏彩色多普勒超声进一步检查,均未发现肾脏结构有明显异常,提示肾脏安全性良好。结论:1.TDF作为CHB抗病毒治疗的一线药物,在对于经LAM、ADV、LdT、ETV等其他NAs治疗后出现基因耐药的情况下,仍能快速抑制HBV复制,ALT复常率高,且对多基因位点耐药患者也显示出良好的抗病毒作用。2.大多数患者服用TDF48周耐受性、安全性均较佳。3.TDF对肾脏功能有一定的影响,因此建议定期监测尿常规、肾功能等相关指标,并尽量避免合用有肾毒性药物。