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近年来发展的全基因组关联研究(GWAS)方法已帮助生物医学研究者发现了许多与复杂性疾病或表型相关的基因或遗传位点。我们运用这一强有力的方法,研究我国常见肿瘤食管鳞癌易患性及患者生存和小细胞肺癌铂类药疗效及预后相关的遗传因素。研究均采用发现和验证两阶段设计。探讨食管癌遗传易感因素采用病例-对照研究策略。我们首先运用SNP芯片对2,031个食管癌患者和2,044个对照外周血基因组DNA进行全基因组分析；然后对发现的相关SNP在4个独立样本(共含3,986个食管癌患者和4,157个对照)中进行验证。探讨食管癌患者生存相关的遗传因素只在有生存资料的病例中进行,发现阶段包括800例患者,验证阶段包括539个患者。探讨小细胞肺癌铂类药疗效及预后的发现阶段含245个患者,疗效验证阶段含183例患者,而预后验证阶段含305例患者。全基因组关联和生存分析采用目前标准通用的Logistic和Cox多因素回归模型等统计学方法。我们还运用一系列生化实验进行遗传变异的功能分析。我们发现位于5q11、6p21、10q23、12q24和21q22的7个SNP与食管癌易感性相关(P=7.48×10-12～2.44×10-31),其中位于12q24的3个SNP与生活方式有显著的交互作用,携带危险基因型个体如吸烟和饮酒,发生食管癌的风险显著增加。这些遗传变异与食管癌风险存在累积关联作用,携带危险基因型越多发生食管癌风险越大(Ptrend=7.92x 10-56),携带6个危险基因型的人发生食管癌风险比携带≤1个危险基因型的人高4.60倍(95%CI,2.73-7.74; P=9.15x10-9)。我们发现位于18q12的rs1050631和rs7242481与食管癌患者生存相关。Cox多因素回归分析表明,rs1050631 CT和TT基因型的死亡风险分别是CC基因型的1.28倍(95%CI,1.08-1.51；P=0.0040)和2.47倍(95%CI,1.75-3.49；P=1.95×10-6)；而rs7242481 AG和AA基因型的死亡风险分别是GG基因型的1.24倍(95%CI,1.05-1.47；P=0.0100)和1.51倍(95%CI,1.27-1.79；P=1.98×10-5)。生化实验表明SLC39A6在食管癌组织中高表达；rs7242481G>A变异破坏了SLC39A6 5’UTR与转录抑制因子结合而使SLC39A6高表达。我们发现一组20个SNP与小细胞肺癌铂类药疗效个体差异相关(OR=2.36-4.38),该结果在验证阶段得到证实。其中14个SNP分别位于22p11.23的BTBD3、6q24.3的STXBP5和20p12.2的BCR基因。此外,我们发现位于11q22 YAP1启动子区的rs1820453T>G和11q22.3 DYNC2H1下游的rs716274 A>G SNP与经铂类药治疗的小细胞肺癌患者生存相关。rs1820453 TG和GG基因型的死亡风险比分别是TT基因型的1.49倍(95%CI,1.19-1.85；P=0.0004)1.65倍(95％CI,1.36-2.O1；P=4.76×10-7);rs1820453 AG和GG基因型的死亡风险比分别是AA基因型的1.83倍(95％CI,1.47-2.29；P=8.74×10-8)和2.96倍(95%CI,1.90-4.62；P=1.59x 10-6)。功能实验结果显示,YAP1基因启动子区rs1820453T>G SNP形成一个核蛋白结合位点,从而影响YAP1基因表达。上述结果表明,食管癌发生发展可能涉及多基因遗传变异以及基因-环境的交互作用。一些基因的遗传变异是影响小细胞肺癌铂类药疗效个体差异的重要因素；遗传变异还与食管癌或小细胞肺癌患者生存个体差异相关。我们的研究结果对深入理解食管癌和小细胞肺癌的发生发展、个体化防治以及预后判断有重要理论意义和潜在的应用价值。