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肿瘤靶向治疗的终极目标是将所给予的全部化疗药物通过载体技术递送到肿瘤细胞内,以提高药物的抗肿瘤疗效和消除毒副作用。但是,到目前为止,只有通过被动靶向作用,即所谓的“增强渗透与滞留(EPR)”效应,被广泛认可为可提高药物的肿瘤组织靶向,并且只有极少数的靶向给药系统实现了商业化,用于临床肿瘤治疗。本研究在具有肿瘤组织被动靶向功能和肿瘤细胞转运功能的壳聚糖硬脂酸嫁接物(CS-SA)胶团的研究基础上,设计并合成了经噬菌体展示技术筛选得到的主动靶向多肽A54修饰聚乙二醇化壳聚糖硬脂酸嫁接物(A54-PEG-CS-SA)胶团,用于提高肿瘤组织的主动靶向性和细胞摄取的特异性,增强药物的抗肿瘤疗效,实现抗肿瘤药物的主动靶向给药系统高效治疗肿瘤的目标。本研究所合成的A54-PEG-CS-SA嫁接物在水性介质中能自聚形成纳米尺寸的嫁接物胶团,其数均粒径为77.85±8.31 nm,表面电位为40.4±1.9 mV。经探头超声-透析法包裹抗肿瘤药物阿霉素(DOX)后,制备得到的嫁接物载药胶团(A54-PEG-CS-SA/DOX),其数均粒径仍保持在100 nm以下,表面电位有所下降。此外,该嫁接物胶团的药物包封率达79.44%以上。A54-PEG-CS-SA/DOX嫁接物载药胶团的体外药物释放能持续72小时以上。A54-PEG-CS-SA嫁接物胶团载药前后的粒径与聚乙二醇化壳聚糖硬脂酸嫁接物胶团(PEG-CS-SA)和壳聚糖硬脂酸嫁接物胶团(CS-SA)的粒径相比有所增加,但均小于100 nm,而其药物负载和体外释放性能无显著性差异。采用BEL-7402和HepG2肝癌细胞和BRL-3A肝正常细胞的体外细胞毒性和细胞竞争性摄取实验结果显示：本研究所合成的嫁接物胶团具有较低的细胞毒性；在细胞共孵育系统(BEL-7402/BRL-3A及BEL-7402/HepG2)中,A54-PEG-CS-SA嫁接物胶团能特异性地靶向肝癌细胞BEL-7402；嫁接物胶团分别与三种细胞的共孵育实验结果表明,经A54修饰的嫁接物胶团与未经修饰的嫁接物胶团相比,其在BEL-7402肝癌上的摄取可增加2倍以上；A54修饰的嫁接物载药胶团对BEL-7402肝癌具有最大的细胞毒性。以荷BEL-7402肝癌裸鼠为模型动物的体内靶向分布研究结果表明,A54-PEG-CS-SA嫁接物胶团具有肝脏的靶向功能,与未修饰的胶团相比在肝癌组织的聚集明显增强,这表明A54-PEG-CS-SA嫁接物胶团有望通过靶向多肽A54介导的靶向及内在化作用,成为主动靶向肝癌组织与细胞的嫁接物胶团给药系统。模型动物的抗肿瘤药效学研究表明,A54-PEG-CS-SA/DOX嫁接物载药胶团能有效地抑制肿瘤的生长,与市售的盐酸阿霉素注射剂相比,能显著地提高阿霉素的抗肿瘤疗效,并能降低药物的毒副作用。本研究的结果表明A54-PEG-CS-SA嫁接物胶团通过A54靶向肽的介导,大幅度地提高抗肿瘤药物的肿瘤组织靶向性和实现BEL7402肝癌细胞的特异性摄取,从而可在提高药物的抗肿瘤疗效的同时降低其系统毒性,是一种具有潜力的肿瘤靶向治疗给药载体。