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随着时间生物学和时辰药理学研究的不断深入，逐渐认识到人体的许多生理现象如血压、心率、胃酸分泌、激素分泌以及某些疾病如心绞痛、高血压、哮喘、风湿性关节炎的发生发作均具有明显的节律性。传统的一级或零级释药系统己无法满足临床治疗的需要，根据疾病发作规律设计的择时释药系统则成为当前药剂学研究开发的新热点。本文以富马酸美托洛尔（Metoprolol Fumarate，MF）为模型药物，采用薄膜包衣技术制备两种类型的脉冲控释制剂，其一是：MF延迟-脉冲速释片（即爆破型脉冲片，Delayed-Pulsatile Quickly Release Tablet，DPQT），主要用于预防和治疗凌晨发作的心绞痛和高血压等疾病；其二是：MF延迟-脉冲缓释片（Delayed-Pulsatile Sustained Release Tablet，DPST），主要用于预防和治疗凌晨发作的心绞痛、高血压及白天持续高血压等疾病。两种剂型主要目的是针对高血压“日高夜低”的发病特点，按照生理和治疗的需要定时定量的给药，减少夜间体内的药物浓度，防止药物产生耐药性，降低副作用，实现最佳治疗。首先建立了MF原料、MF延迟-脉冲速释片和MF延迟-脉冲缓释片体外测定方法，并进行了方法学考察；以乳糖和微晶纤维素为填充剂，CMS-Na和L-HPC为膨胀剂压制含MF50mg片芯，采用薄膜包衣法制备MF延迟-脉冲速释片，考察了片芯崩解剂种类与用量、乳糖的用量、包衣组成与厚度、增塑剂种类与用量和粘合剂种类对时滞及体外释放度的影响，筛选最佳处方；以HPMC为骨架材料制备含MF75mg的缓释层，以乳糖和微晶纤维素为填充剂，CMS-Na和L-HPC为膨胀剂制备含MF25mg的速释层，采用双层压片法制备含速、缓两部分的片芯，采用薄膜包衣法制备MF延迟-脉冲缓释片，考察了HPMC粘度与用量、阻滞剂种类与用量对时滞及体外释放度的影响，采用星点设计-效应面法筛选最佳处方；通过释药模型拟合、吸水实验、扫描电镜实验和Power Law方程研究两种制剂的体外释药机理。结果表明：采用紫外分光光度法测定MF原料含量及两种制剂的含量与体外释放度，专属性强，方法简便、灵敏；片芯崩解剂种类与用量、乳糖的用量、包衣组成与厚度、增塑剂种类与用量影响MF-DPQT的时滞及体外释放度，而粘合剂种类对药物释放几乎没有影响。MF-DPQT的最佳片芯处方为MF 50mg、乳糖30mg、微晶纤维素80mg、低取代羟丙基纤维素20mg、羧甲基淀粉钠20mg，最佳包衣液处方为每200m195％乙醇中含Eudragit L100 7.8g、乙基纤维素4.2g、聚乙二醇6000 1.8g；HPMC粘度、HPMC用量及阻滞剂的加入对MF-DPST的体外释放度有较大影响。以粘度为K15M与K100M的HPMC制备的MF-DPST，释药速率基本相同，但采用低粘度的HPMC K4M时，释放速率增加。MF的释放速率随延迟．脉冲缓释片处方中羟丙基甲基纤维素含量的增加而降低，填加乙基纤维素和丙烯酸树酯（RSPO）等阻滞剂时，MF体外释放减慢。MF-DPST的最佳片芯处方为：速释层：MF 25mg、乳糖30mg、微晶纤维素80mg、低取代羟丙基纤维素15mg、羧甲基淀粉钠15mg；缓释层：MF 75mg、乙基纤维素25mg、羟丙基甲基纤维素112.5mg，最佳包衣液处方为每200m195％乙醇中含Eudragit L100 8.0g、乙基纤维素4.0g、聚乙二醇60001.7g；释药模型拟合结果表明两种制剂均符合扩散／溶蚀型，吸水实验结果表明水分子穿透包衣层所需的时间是影响药物释放滞后时间的主要限速步骤，扫描电镜实验表明Eudragit L100在pH大于6的介质中溶蚀，衣膜表面形成大量孔道，水分通过孔道进入片芯，片芯吸水膨胀，包衣膜破裂，片芯中的活性成分释放，Power Law方程研究结果表明两种制剂的释药均符合扩散与溶蚀相结合的混合控制机制。其次建立了MF延迟-脉冲速释片和MF延迟-脉冲缓释片血药浓度测定方法，并进行了方法学考察；家犬口服相同剂量的MF普通片、MF延迟-脉冲速释片、MF缓释片和MF延迟-脉冲缓释片，并测定血药浓度。将血药浓度实测值用DAS2.0药物动力学软件进行曲线拟合并求相关药物动力学参数，根据AIC和F检验，判定模型，用实测值法求峰浓度(Cmax)、达峰时(Tmax)与半衰期(t1/2)，用梯形法求血药浓度-时间曲线下面积（AUC）。结果表明：采用高效液相色谱法、荧光检测器，测定血浆中MF的浓度，简便、灵敏，专属性强：四种制剂在家犬体内的药物动力学过程均符合单室模型特征，MF普通片与MF延迟-脉冲速释片的主要药动学参数：Tmax分别为1.214±0.18h和6.417±0.274h，MRT分别为1.240±0.948h和7.901±0.282 h，Tlag分别为0.212±0.04h和5.003±0.125h，均存在显著性差异（P＜0.01），而Cmax分别为733.5±37.49ng/ml和735.9±24.12ng/ml，AUC分别为2205.0±55.65ng.h/ml和2041.3±96.24ng.h/ml，t1/2分别为2.045±0.344h和1.939±0.647h，均无显著性差异（P＞0.05），MF延迟-脉冲速释片相对于MF普通片的生物利用度为92.71％，MF缓释片和MF延迟-脉冲缓释片的主要药动学参数：Tmax分别为3.5±0.316h和9.0±0.354h，MRT分别为7.009±0.359h和12.06±0.252h，Tlag分别为0.233±0.057h和4.954±0.172h，均存在显著性差异（P＜0.01），而Cmax分别为239.3±11.87ng/ml和232.2±16.16ng/ml，AUC分别为1984.5±58.57ng.h/ml和2115.2±121.1ng.h/ml，t1/2分别为3.152±0.527h和3.588±0.447h，均无显著性差异（P＞0.05），MF延迟-脉冲缓释片相对于MF普通缓释片的相对生物利用度为106.8％。最后分别对MF延迟-脉冲速释片和MF延迟-脉冲缓释片的体内外相关性进行了研究，用Wagner-Nelson法计算体内吸收百分率（Fa），以Fa对体外累积释放度（Ft）回归。结果表明：MF延迟-脉冲速释片和MF延迟-脉冲缓释片的体内吸收分数与体外释放速率之间均呈良好的相关性（r=0.9710，0.9929）。MF延迟-脉冲速释片和MF延迟-脉冲缓释片的体内参数Tlag分别为5.0h和4.9h，对应的体外参数T10均为5.0h，可见两种制剂的体内外特征参数均有一致性。