背景与目的阿尔茨海默症(Alzheimer disease,AD)是老年人常见的神经退行性疾病。临床上,AD患者常表现为进行性认知记忆功能减退;病理学上,AD的特征是淀粉样β蛋白的积聚和细胞内神经原纤维缠结的堆积。且淀粉样β蛋白(Aβ)在脑内的积累在阿尔茨海默病整个疾病的过程中起着显著的作用,同时,也会引起脑萎缩和海马严重萎缩。但由于缺乏有效的方法和实验模型来研究认知衰退、干预措施的实施,对AD的诊断和治疗仍然进展缓慢。在当今社会,人口老龄化显著增加,而诊断工具有限,因此,AD的高发病率和致残率已成为影响人类健康的主要问题。且目前按照流行病学调查研究显示,我国已有超过千万计的人口患有AD和相关的痴呆症,随着我国人口老龄化,AD患病率也呈上升趋势,给个人、家庭及整个社会带来严重的负担并引起国家政府的高度关注。但现在还尚没有阻止疾病的进展或者完全减缓的有效治疗的方法,任何即便是微乎其微的能够延缓AD症状或病理进展、改善其预后的防治策略,都将会为我国减轻社会经济负担及个人家庭经济负担做出巨大的贡献。所以,积极探索AD的发病机制与发现有效延得缓患者病情的发展的治疗方法已刻不容缓。相关统计学报道,约50%的AD患者(特别是晚期患者)常合并抑郁症,并且多种抗抑郁药现已经在临床中治疗AD相关的抑郁症。氟西汀(fluoxetine,PROZAC)是一种目前临床上运用比较广泛、安全、且具有高选择性的抗抑郁药物。相关研究者发现,氟西汀可明显改善患者的认知功能和提高日常生活能力。近年来多项研究显示,氟西汀和AD的治疗药物联合运用治疗轻中度老年痴呆患者的临床效果明显优于运用单一AD药物的治疗。然而,抗抑郁药对AD记忆障碍和大脑病理改善(特别是抗抑郁药的早期干预)的疗效尚不清楚,本课题将利用APP/PS1双转基因AD模型鼠研究早期抗抑郁药对AD转基因小鼠脑内Aβ蛋白及学习记忆功能的影响。这将有助于扩大抗抑郁药的临床应用范围并可将其应用于AD记忆障碍的早期治疗,为早日实现个体化治疗提供依据。方法试验随机将20只健康APP/PS1 3月龄雌雄各半双转基因小鼠随机分为2组:APP/PS1模型+生理盐水组(NS)、APP/PS1模型+氟西汀(5mg/kg/d)组(FLX)、另选同月龄野生型小鼠作为对照组(WT)。所有组小鼠通过Y-迷宫实验、水迷宫实验检测小鼠行为学,通过对3月龄,6月龄转基因小鼠脑切片经刚果红(Gongo Red)进行染色,检测脑内Aβ斑块。按照ELISA试剂盒(Colorimetric;Bio Source,Camarillo,CA)说明书要求进行操作,从而测定Aβ40与Aβ42的蛋白水平。结果1、APP/PS1转基因小鼠Aβ斑块表达:3月龄双转基因小鼠脑内已出现Aβ斑块,且明显少于6月龄双转基因小鼠。2、动物行为学结果:(1)Y-迷宫实验结果显示氟西汀组小鼠在平台正确反应次数(21.74±2.92 vs16.47±3.00,P<0.001)和主动回避次数(6.35±1.24 vs 3.80±1.12,P<0.01)显著高于NS组;(2)Morris水迷宫实验结果显示氟西汀组小鼠原平台穿越次数(4.11±0.89 vs2.08±0.58,P<0.001)和原平台象限停留时间(25.66±0.69 vs 18.27±0.93,P<0.001)显著高于NS组,而氟西汀组小鼠逃避潜伏期的时间(19.22±0.51 vs 32.38±0.61,P<0.001)明显低于NS组;3、氟西汀组小鼠脑组织中的Aβ蛋白的含量明显低于NS组(Aβ1-40:306.60±53.53vs 366.29±25.38,P<0.001;Aβ1-42:130.94±15.06 vs 180.77±37.11,P<0.001)。结论早期氟西汀干预能明显改善APP/PS1转基因痴呆小鼠的学习记忆功能且降低其脑中Aβ蛋白的含量。