背景和目的脑卒中是当前导致我国居民死亡的首要病因。一级预防对于减轻脑卒中造成的沉重健康负担至关重要。采用可靠的风险评估工具,准确识别人群中的高危个体,开展针对性预防干预是脑卒中一级预防的关键环节。目前,基于性别、年龄、血压及降压药治疗、是否吸烟、是否患糖尿病等传统危险因素构建的脑卒中发病风险预测模型在脑卒中高危人群筛查中发挥重要作用。脑卒中的发生是遗传和环境因素共同作用的结果。但是,目前广泛应用的脑卒中风险预测模型并未考虑遗传因素的影响。遗传风险评分（genetic risk score,GRS）不依赖年龄和其他危险因素,可独立预测脑卒中发病风险,有望弥补传统风险预测模型的不足。但是,目前脑卒中风险评估及GRS研究集中于西方人群,由于脑卒中流行特征及遗传易感性在不同国家和族群间的差异,这些研究结果是否适用于我国人群有待进一步验证。基于上述研究现状,本研究利用四项大型前瞻性队列,基于传统危险因素构建并验证适用于中国人的脑卒中10年和终生发病风险预测模型,以期为我国脑卒中风险评估提供实用性工具。然后,利用东亚人群脑卒中全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）效应值,在前瞻性队列人群中构建适用于中国人的脑卒中GRS,并评估其在传统模型基础上改善脑卒中风险分层的应用价值。对象和方法研究对象:“中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测研究”（Prediction for Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in China,China-PAR）项目 4 个大型前瞻性队列中基线年龄35-74岁且不患心血管病的人群。其中,建立于2000年前后、总样本量为21 320的2个前瞻性队列合并后作为建模队列;另外2个分别建立于1992-1994年和2007-2008年,样本量分别为14 123和70 838的队列用于模型的外部验证。上述4个队列于2012-2015年完成最近一次随访。China-PAR项目中成功进行基因分型检测的41 714名研究对象用于构建脑卒中GRS,并进一步评价GRS对传统预测模型的改善效果。基线调查和随访:采用统一的调查方案收集研究对象的基线信息,包括人口统计学特征、生活方式危险因素、个人疾病史和家族史、体格检查等资料,并采集外周静脉血标本用于血生化检测和DNA提取。收集随访过程中发生的致死性和非致死性脑卒中事件及全因死亡信息。因脑卒中外其他病因导致的死亡视为竞争风险事件。传统模型的构建和评价:分别在男、女性中,采用Cox比例风险模型构建脑卒中10年风险预测模型,采用考虑竞争风险的部分分布风险模型构建脑卒中终生（基线年龄至85岁）风险预测模型。纳入的预测因子包括:年龄、收缩压、降压药使用（是/否）、现在吸烟（是/否）、糖尿病（是/否）、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、腰围、脑卒中家族史、城乡、南北方。分别以C统计量和校准度χ2评估模型的区分度和校准度,并绘制校准度曲线比较模型预测的脑卒中发病风险与Kaplan-Meier校正后的脑卒中实际发病率的一致性。在基线年龄55-74岁的对象中,比较新版弗雷明汉脑卒中风险模型（Framingham Stroke Risk Profile,FSRP）与本模型（即China-PAR模型）的预测效果。评价在10年风险评分基础上,终生风险评分在脑卒中风险分层中的应用价值。GRS的构建和评价:通过系统文献回顾,筛选22个与脑卒中或其相关表型达到全基因组显著关联的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism,SNP）位点。以日本生物银行计划（BioBank Japan Project,BBJ）报道的东亚人群缺血性脑卒中GWAS的效应值作为权重,对每个研究对象22个SNP的效应等位基因个数加权求和,计算个体脑卒中GRS。采用Cox 比例风险模型评价GRS与脑卒中发病之间的关联。将GRS加入上一步构建的China-PAR脑卒中10年风险预测模型,通过C统计量的变化和净重新分类指数（netreclassification index,NRI）评价GRS对传统模型预测能力的改善程度。最后,根据China-PAR脑卒中10年风险评分将研究对象分为临床风险低危、中危和高危三组,采用Cox比例风险模型评估临床风险和GRS（最低10%、中间80%、最高10%）联合分组下的脑卒中10年和终生累积发病风险,以明确在传统风险评估基础上GRS用于脑卒中风险分层的价值。结果研究对象的一般特征:建模队列21 320人基线年龄范围为35-74岁,平均年龄48.6（SD,9.3）岁,男性占48.5%,经过平均12.3年的随访,共发生脑卒中事件776例（男:472例,女:304例）。验证队列China MUCA（1992-1994）基线年龄范围为35-59岁,平均年龄46.6（SD,7.4）岁,男性占46.5%,经过平均17.1年随访,共发生脑卒中事件698例（男:374例;女:324例）。验证队列CIMIC基线年龄范围为35-74岁,平均年龄54.4（SD,10.2）岁,男性占37.9%,经过平均5.9年随访,共发生脑卒中事件1992例（男:969例;女:1023例）。用于GRS分析的41 714人基线平均年龄为51.4（SD,11.0）岁,男性占43.1%,年龄、性别及主要危险因素分布与China-PAR项目中未纳入分析的对象无明显差别。41 714人在随访过程中共发生脑卒中事件1282例（男:676例,女:606例）。传统模型预测效果评价:China-PAR脑卒中10年风险预测模型的C统计量在男、女中分别为 0.810（95%置信区间[confidenceinterval,CI]:0.787-0.833）和 0.810（95%CI:0.783-0.837）,校准度χ2 分别为 15.0（P=0.092）和 7.8（P=0.550）;终生风险预测模型的C统计量在男、女中约为0.800,并且校准度χ2均小于20。在验证队列中,10年及终生风险预测模型同样表现出良好的区分度和校准度,并且模型预测的脑卒中发病风险与实际发病率接近。在基线年龄55-74岁的对象中,新版FSRP明显低估了中国人群的脑卒中10年发病风险,在男、女中分别低估40.2%和53.3%;China-PAR模型预测的10年内脑卒中事件数在男、女中分别为273.5和199.7,与实际事件数（男:272.5,女:189.0）非常接近。将China-PAR脑卒中10年风险评分<3.5%、3.5%-6.9%和≥7%分别作为临床风险低危、中危和高危的标准;终生风险处于最高10%（≥25%）作为终生风险高危的标准。分析发现,年龄35-49岁的年轻人中,有5.7%的研究对象脑卒中10年风险处于低至中危（<7%）,但终生风险处于高危（≥25%）,提示终生风险评估可进一步识别出占该年龄段5.7%的高危个体。GRS预测效果评价:多因素调整后,GRS每升高1个SD,脑卒中发病风险增加 15%（风险比[hazardratio,HR],1.15;95%CI:1.09-1.22,P=1.4×10-6）。在临床风险低危、中危和高危人群中,GRS最高10%与最低10%相比,脑卒中发病风险分别增加 44%（HR,1.44;95%CI:0.86-2.38,P=0.163）、118%（HR,2.18;95%CI:1.31-3.60,P=0.003）和 71%（HR,1.71;95%CI:1.18-2.49,P=0.005）。将GRS加入China-PAR脑卒中10年风险预测模型后,总人群中C统计量小幅提升,增加值为0.002（P=0.003）。但在临床风险中危人群中,C统计量提升明显,增加值为0.046（P=0.003）。加入GRS后模型对脑卒中事件的正确分类也有所改善,NRI为4.3%（95%CI:1.4%-7.1%）。在每一个临床风险分层内,GRS越高,脑卒中累积风险越高。临床风险中危组中GRS处于全人群最高10%者的脑卒中10年和终生累积风险分别为 7.8%（95%CI:5.6%-9.9%）和 31.9%（95%CI:23.6%-39.3%）,已经达到临床风险高危但GRS处于最低10%人群的水平,分别为8.1%（95%CI:5.5%-10.6%）和 30.2%（95%CI:21.6%-38.0%）。结论本研究构建并验证了适用于我国35-74岁一般人群的个体化脑卒中10年和终生发病风险预测模型。我们发现在10年风险评估基础上,终生风险评估可进一步识别出人群中的脑卒中高危个体,尤其适用于年轻人。此外,基于东亚人群GWAS构建的GRS能有效预测中国人的脑卒中发病风险。虽然GRS仅小幅改善传统脑卒中风险预测模型的预测能力,但若将GRS作为新的风险分层因子,则有望在临床风险中危人群中进一步识别出潜在高危个体。本研究为我国脑卒中个体化风险评估提供了实用工具,对脑卒中精准预防的实施具有一定指导意义。