糖尿病是最常见的代谢性疾病之一,尤其好发于发达国家。随着社会的发展和人们饮食生活方式的改变,糖尿病的发病率在我国迅速提高。高血糖反应在手术和重症患者等应激状态下的发生率较高,且已经被证实是影响患者并发症发生率和死亡率的危险因素。短暂的胰岛素抵抗被认为是高血糖发生的主要原因,而过去的研究表明固有的免疫路径和炎症反应机制在胰岛素抵抗的发生中起到了重要的作用。糖尿病患者在手术创伤应激情况时会出现糖类、蛋白质代谢和内分泌系统的一系列改变。既往研究证实严格血糖控制(intensive glycemic control,IGC)可以降低手术后的感染率,并且延长生存时间。然而近年来的多项研究表明,严格血糖控制导致了低血糖和多种不良事件的发生。这些具有争议的结果提示合理的围手术期血糖控制目标和方式需要进一步的研究和讨论。在本研究中,我们首先观察了严格血糖控制和传统血糖控制对胃切除术后肠内营养的糖尿病患者术后并发症的影响,应用稳态模型方法(homeostasis model assessment,HOMA)来计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。本研究同时观察了在不同血糖控制目标下,糖尿病患者术后免疫指标包括外周血T淋巴细胞亚群水平(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、自然杀伤(NK)细胞计数、人类白细胞抗原DR(HLA-DR)及免疫球蛋白的表达,并比较了炎症因子白细胞介素(IL-1、IL-6),肿瘤坏死因子(TNF-α)及C反应蛋白(CRP)的表达情况。本课题的研究让我们进一步认识了围手术期不同血糖控制方法对糖尿病患者术后并发症、免疫功能及炎症反应的影响,为今后确定围手术期血糖控制目标和方式提供了依据。本研究分为以下四个部分:第一部分严格血糖控制对胃切除术后肠内营养的糖尿病患者术后并发症的影响方法1.在2006年至2014年期间共收集郑州大学第一附属医院248例行胃切除手术的2型糖尿病患者,212例患者被随机分入采用持续静脉泵入胰岛素方法的严格血糖控制组(目标血糖4.4-6.1 mmol/l),或者采用间断皮下注射胰岛素方法的传统血糖控制组(目标血糖<11.1 mmol/l)。2.术后12小时内经过肠内营养管给予250 ml生理盐水缓慢泵入。术后第一天给予20 ml/h的肠内营养液。以后每天根据患者耐受情况以10 ml/h的增量来调整肠内营养,最大量至80 ml/h。3.术前术中记录患者临床特征及手术相关参数,术后记录患者血糖水平、胰岛素用量、肠内营养及静脉营养用量。4.术后监测包括临床检查和实验室检查,记录统计术后并发症的发生率和死亡率。结果1对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,严格血糖控制组术后血糖水平明显低于传统血糖控制组,胰岛素用量明显高于传统组。2对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,严格控制组低血糖发生率明显高于对照组,严重高血糖的发生率明显低于传统对照组。两组相比严格血糖控制组更容易达到目标血糖值范围。3对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,严格血糖控制组切口感染率明显低于对照组。其他感染并发症,如肺炎、泌尿系感染、菌血症方面两组之间无明显差异。非感染并发症包括出血、胃排空延迟、梗阻、肝肾功能损伤、循环系统异常及吻合口瘘的发生率在两组之间也无明显差异。第二部分严格血糖控制对胃切除术后肠内营养的糖尿病患者胰岛素抵抗的影响方法1.在2006年至2014年期间共收集郑州大学第一附属医院248例行胃切除手术的2型糖尿病患者,212例患者被随机分入采用持续静脉泵入胰岛素方法的严格血糖控制组(目标血糖4.4-6.1 mmol/l),或者采用间断皮下注射胰岛素方法的传统血糖控制组(目标血糖<11.1 mmol/l)。术后早期给予肠内营养支持,于术前及术后第1天、第3天、第7天清晨抽取患者外周静脉血以备检测,抽血前5小时内无肠内及肠外营养摄入。2.利用葡萄糖检测试剂盒(己糖激酶法),使用全自动生化分析仪测定晨起空腹血糖。3.利用C肽测定试剂盒(化学发光微粒子免疫检测法),使用化学发光免疫分析仪(ARCHITECT i2000)来测定C肽。4.分别利用总蛋白检测试剂盒(比色法),白蛋白检测试剂盒(比色法),前白蛋白定量测定试剂盒(免疫比浊法),胆固醇检测试剂盒(酶比色法),甘油三酯检测试剂盒(比色法),使用全自动生化分析仪测定患者血清中的水平。结果1.严格血糖控制组术前空腹血糖与传统对照组无明显差异,术后空腹血糖值均明显低于术前。传统血糖控制组术后空腹血糖值均明显高于术前。两组之间术后血糖值相比均有明显差异。2.对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,严格血糖控制组与传统对照组相比减少了胃切除术后肠内营养的糖尿病患者C肽升高水平,改善了胰岛素抵抗程度。3.对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,严格血糖控制与传统血糖控制相比能够减少机体蛋白的消耗。术后两组之间总胆固醇、甘油三酯含量无明显差异。第三部分严格血糖控制对胃切除术后肠内营养的糖尿病患者免疫功能的影响方法1.在2006年至2014年期间共收集郑州大学第一附属医院248例行胃切除手术的2型糖尿病患者,212例患者被随机分入采用持续静脉泵入胰岛素方法的严格血糖控制组(目标血糖4.4-6.1 mmol/l),或者采用间断皮下注射胰岛素方法的传统血糖控制组(目标血糖<11.1 mmol/l)。术后早期给予肠内营养支持,于术前及术后第1天、第3天、第7天清晨抽取患者外周静脉血以备检测,抽血前5小时内无肠内及肠外营养摄入。2.利用淋巴细胞亚群检测试剂(流式细胞仪法-6色),使用流式细胞仪来测定外周血T淋巴细胞亚群水平(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及自然杀伤(NK)细胞计数。3.利用Anti-HLA-DR试剂,使用流式细胞仪分析测定外周血HLA-DR水平。4.利用免疫球蛋白G检测试剂盒(免疫比浊法),免疫球蛋白M检测试剂盒(免疫比浊法),免疫球蛋白A检测试剂盒(免疫比浊法),使用全自动生化分析仪分别测定Ig G、Ig A、Ig M含量。结果1.对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,严格血糖控制组与传统对照组术后CD3+、CD4+及NK细胞无明显变化。两组术后第1天,术后第3天CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞较术前相比明显降低,CD8+较术前相比明显增高,术后第7天各检测值与术前相比无明显差异。CD4+/CD8+术后第1天、第3天两组间比较具有统计意义。严格血糖控制对术后的免疫抑制状态有所改善。2.对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,两组术后第1天,第3天,第7天HLA-DR测定结果均明显低于术前,提示机体术后处于免疫抑制状态。两组之间术后第3天HLA-DR相比有明显差异,严格血糖控制在术后一定时间内对免疫细胞抗原识别和呈递能力有所改善。3.两组之间术前及术后相同时间Ig G、Ig A、Ig M检测结果均无明显差异,术后第1天、第3天三者水平均较术前明显减少。严格血糖控制对于术后免疫球蛋白的减少无明显影响。第四部分严格血糖控制对胃切除术后肠内营养的糖尿病患者炎症反应的影响方法1.在2006年至2014年期间共收集郑州大学第一附属医院248例行胃切除手术的2型糖尿病患者,212例患者被随机分入采用持续静脉泵入胰岛素方法的严格血糖控制组(目标血糖4.4-6.1 mmol/l),或者采用间断皮下注射胰岛素方法的传统血糖控制组(目标血糖<11.1 mmol/l)。术后早期给予肠内营养支持,于术前及术后第1天、第3天、第7天清晨抽取患者外周静脉血以备检测,抽血前5小时内无肠内及肠外营养摄入。2.采用人白细胞介素-1(IL-1)酶联免疫吸附试剂盒和人白细胞介素-6(IL-6)酶联免疫吸附试剂盒检测血清中IL-1、IL-6的水平。3.利用omlipo全自动特定蛋白仪,以C反应蛋白测定试剂盒(散射比浊法)检测患者血清中CRP的水平。4.采用人肿瘤坏死因子α(TNF-α)ELISA试剂盒检测血清中TNF-α的水平。结果1.对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,两组术后IL-1水平均明显高于术前,提示围手术期应激反应提高了IL-1的表达,促进了炎症反应的发生。但是两组之间术后相同时间相比无明显统计学差异。2.对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,两组之间相比术后第1天,第3天IL-6水平严格血糖控制组明显低于传统对照组。提示严格血糖控制能够在术后早期降低IL-6的表达。3.对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,两组患者术后CRP均明显高于术前。两组之间相比术后第1天、第3天及第7天CRP水平严格血糖控制组均低于传统血糖控制组,严格血糖控制能够降低术后炎症反应水平。4.两组患者术后TNF-α的表达水平比术前明显升高。两组之间相比术后第3天有差异,严格血糖控制组低于传统血糖控制组。提示胃切除术后炎症指标上升的同时严格血糖控制能够降低术后早期TNF-α的表达。结论1.对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,严格血糖控制低血糖发生率明显升高,严重高血糖的发生率明显降低,更容易达到目标血糖值范围,能够降低术后切口感染率。2.对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,严格血糖控制能够减少C肽升高水平,降低蛋白消耗,改善胰岛素抵抗程度。3.对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,严格血糖控制能够改善术后早期免疫抑制状态。4.对于胃切除术后肠内营养的糖尿病患者,严格血糖控制能够抑制术后早期炎症反应。